اخبار

در تحقیقات سرطان‌شناسی، معیارهای ترکیبی پیامد، مانند بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) و بقای بدون بیماری (DFS)، به طور فزاینده‌ای جایگزین نقاط پایانی سنتی بقای کلی (OS) می‌شوند و به یک مبنای کلیدی برای آزمایش داروها توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) و آژانس دارویی اروپا (EMA) تبدیل شده‌اند. این معیارها با ترکیب چندین رویداد (به عنوان مثال، رشد تومور، بیماری جدید، مرگ و غیره) در یک نقطه پایانی زمان تا رویداد، کارایی آزمایش‌های بالینی را بهبود می‌بخشند و هزینه‌ها را کاهش می‌دهند، اما مشکلاتی نیز ایجاد می‌کنند.

تغییرات در نقاط پایانی آزمایش‌های بالینی ضد تومور

در دهه ۱۹۷۰، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) هنگام تأیید داروهای سرطانی از نرخ پاسخ عینی (ORR) استفاده می‌کرد. تا دهه ۱۹۸۰، کمیته مشورتی داروهای سرطان‌شناسی (ODAC) و FDA تشخیص ندادند که بهبود در بقا، کیفیت زندگی، عملکرد فیزیکی و علائم مرتبط با تومور با همبستگی‌های ORR سازگار نیست. در کارآزمایی‌های بالینی سرطان‌شناسی، OS نقطه پایانی بالینی بهتری برای اندازه‌گیری فواید بالینی مستقیم است. با این وجود، ORR همچنان یک نقطه پایانی بالینی جایگزین رایج هنگام بررسی تأیید سریع داروهای سرطان است. در کارآزمایی‌های تک بازویی در بیماران مبتلا به تومورهای مقاوم به درمان، ORR نیز به طور خاص به عنوان نقطه پایانی بالینی اولیه در نظر گرفته می‌شود.

بین سال‌های ۱۹۹۰ تا ۱۹۹۹، ۳۰ درصد از آزمایش‌های داروهای سرطانی مورد تأیید FDA از OS به عنوان نقطه پایانی بالینی اصلی استفاده می‌کردند. با تکامل درمان‌های هدفمند، نقاط پایانی بالینی اولیه مورد استفاده برای ارزیابی داروهای ضد سرطان نیز تغییر کرده‌اند. بین سال‌های ۲۰۰۶ تا ۲۰۱۱، این تعداد به ۱۴.۵ درصد کاهش یافت. با کاهش تعداد آزمایش‌های بالینی با OS به عنوان نقطه پایانی اصلی، استفاده از نقاط پایانی ترکیبی مانند PFS و DFS بیشتر شده است. محدودیت‌های بودجه و زمان، این تغییر را هدایت می‌کنند، زیرا OS به آزمایش‌های طولانی‌تر و بیماران بیشتری نسبت به PFS و DFS نیاز دارد. بین سال‌های ۲۰۱۰ تا ۲۰۲۰، ۴۲ درصد از آزمایش‌های تصادفی کنترل‌شده (RCTS) در انکولوژی، PFS را به عنوان نقطه پایانی اصلی خود دارند. ۶۷ درصد از داروهای ضد توموری که بین سال‌های ۲۰۰۸ تا ۲۰۱۲ توسط FDA تأیید شدند، بر اساس نقاط پایانی جایگزین بودند که ۳۱ درصد از آنها بر اساس PFS یا DFS بودند. سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) اکنون مزایای بالینی DFS و PFS را به رسمیت می‌شناسد و اجازه می‌دهد تا از آنها به عنوان نقاط پایانی اولیه در کارآزمایی‌هایی که به دنبال تأیید نظارتی هستند، استفاده شود. FDA همچنین اعلام کرد که PFS و سایر نقاط پایانی جایگزین می‌توانند برای تسریع تأیید داروها برای بیماری‌های جدی یا تهدیدکننده زندگی مورد استفاده قرار گیرند.

نقاط پایانی نه تنها با توسعه درمان‌های جدید، بلکه با بهبود روش‌های تصویربرداری و آزمایش‌های آزمایشگاهی نیز تکامل خواهند یافت. این امر با جایگزینی معیارهای سازمان بهداشت جهانی (WHO) با معیارهای RECIST برای ارزیابی اثربخشی در تومورهای جامد (RECIST) مشهود است. با کسب اطلاعات بیشتر پزشکان در مورد تومورها، ممکن است در آینده مشخص شود که بیمارانی که زمانی پایدار در نظر گرفته می‌شدند، دارای میکرومتاستاز هستند. در آینده، ممکن است برخی از نقاط پایانی دیگر اعمال نشوند و نقاط پایانی جدیدی برای تسریع ایمن تأیید دارو پدیدار شوند. به عنوان مثال، ظهور ایمونوتراپی منجر به تدوین دستورالعمل‌های ارزیابی جدید مانند irRECIST و iRECIST شده است.

نمای کلی نقطه پایانی کامپوزیت

نقاط پایانی ترکیبی به طور گسترده در مطالعات بالینی، به ویژه در انکولوژی و کاردیولوژی، مورد استفاده قرار می‌گیرند. نقاط پایانی ترکیبی با افزایش تعداد رویدادها، کاهش حجم نمونه مورد نیاز، زمان پیگیری و بودجه، قدرت آماری را بهبود می‌بخشند.
پرکاربردترین نقطه پایانی ترکیبی در قلب‌شناسی، رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی عمده (MACE) است. در انکولوژی، PFS و DFS اغلب به عنوان شاخص‌هایی برای بقای کلی (OS) استفاده می‌شوند. PFS به عنوان زمان از تصادفی‌سازی تا پیشرفت بیماری یا مرگ تعریف می‌شود. پیشرفت تومور جامد معمولاً طبق دستورالعمل‌های RECIST 1.1 تعریف می‌شود، از جمله وجود ضایعات جدید و بزرگ شدن ضایعات هدف. بقای بدون رویداد (EFS)، DFS و بقای بدون عود (RFS) نیز نقاط پایانی ترکیبی رایجی هستند. EFS در کارآزمایی‌های درمان نئوادجوانت و DFS در مطالعات بالینی درمان ادجوانت استفاده می‌شود.

اثرات متفاوت در درمان‌های مختلف بر نقاط پایانی ترکیبی

گزارش فقط پیامدهای ترکیبی همچنین می‌تواند منجر به این فرض شود که اثر درمان برای هر رویداد جزئی اعمال می‌شود، که لزوماً درست نیست. یک فرض کلیدی در استفاده از نقاط پایانی ترکیبی این است که درمان، اجزا را به روشی مشابه تغییر می‌دهد. با این حال، اثرات درمان ضد تومور بر متغیرهایی مانند رشد اولیه تومور، متاستاز و مرگ و میر گاهی اوقات در جهت مخالف پیش می‌رود. به عنوان مثال، یک داروی بسیار سمی ممکن است گسترش تومور را کاهش دهد اما مرگ و میر را افزایش دهد. این مورد در آزمایش BELLINI روی بیماران مبتلا به میلوم متعدد عودکننده/مقاوم به درمان مشاهده شد، که در آن PFS بهبود یافت اما OS به دلیل میزان بالاتر عفونت مرتبط با درمان، کمتر بود.

علاوه بر این، داده‌های پیش‌بالینی وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از شیمی‌درمانی برای کوچک کردن تومور اولیه، در برخی موارد گسترش دوردست را تسریع می‌کند، زیرا شیمی‌درمانی سلول‌های بنیادی را انتخاب می‌کند که احتمال بیشتری برای ایجاد متاستاز دارند. فرضیه جهت‌دار بودن بعید است زمانی که تعداد زیادی رویداد در نقطه پایانی ترکیبی وجود دارد، مانند برخی از تعاریف PFS، EFS و DFS، برقرار باشد. به عنوان مثال، آزمایش‌های درمانی پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز آلوژنیک اغلب از یک نقطه پایانی ترکیبی استفاده می‌کنند که شامل مرگ، عود سرطان و بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) است که به عنوان RFS بدون GVHD (GRFS) شناخته می‌شود. درمان‌هایی که میزان بروز GVHD را کاهش می‌دهند، ممکن است میزان عود سرطان را افزایش دهند و برعکس. در این حالت، میزان GVHD و عود باید به طور جداگانه تجزیه و تحلیل شوند تا نسبت خطر به سود درمان به طور دقیق اندازه‌گیری شود.

گزارش روتین نرخ‌های مختلف رویداد برای پیامدهای پیچیده، تضمین می‌کند که اثرات درمان بر هر جزء در یک جهت باشد؛ هرگونه «ناهمگونی کیفی» (یعنی تفاوت در جهت‌گیری) منجر به استفاده ناکارآمد از نقاط پایانی ترکیبی می‌شود.

آژانس مدیریت دارویی اروپا «تحلیل انفرادی انواع رویدادهای منفرد را با استفاده از جداول خلاصه توصیفی و در صورت لزوم، تحلیل ریسک رقابتی برای بررسی تأثیر درمان بر هر رویداد» توصیه می‌کند. با این حال، به دلیل قدرت آماری ناکافی بسیاری از مطالعات، تفاوت‌های معناداری در رویدادهای جزئی در پیامدهای ترکیبی قابل تشخیص نبود.

عدم شفافیت در گزارش رویدادهای ترکیبی نقاط پایانی

در کارآزمایی‌های قلب و عروق، معمولاً میزان بروز هر رویداد جزئی (مانند سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد، بستری شدن در بیمارستان و مرگ) همراه با نقطه پایانی ترکیبی MACE ارائه می‌شود. با این حال، برای PFS و سایر نقاط پایانی ترکیبی در کارآزمایی‌های بالینی انکولوژی، این معیار اعمال نمی‌شود. تجزیه و تحلیل 10 مطالعه اخیر منتشر شده در پنج مجله برتر انکولوژی که از PFS به عنوان نقطه پایانی استفاده کرده‌اند، نشان داد که تنها سه مورد (6٪) مرگ و میر و وقایع پیشرفت بیماری را گزارش کرده‌اند. تنها یک مطالعه بین پیشرفت موضعی و متاستاز دوردست تمایز قائل شد. علاوه بر این، یک مطالعه بین پیشرفت موضعی و دوردست تمایز قائل شد، اما تعداد مرگ و میر قبل از پیشرفت بیماری را ارائه نکرد.

دلایل تفاوت در استانداردهای گزارش‌دهی برای نقاط پایانی ترکیبی در کاردیولوژی و انکولوژی مشخص نیست. یک احتمال این است که نقاط پایانی ترکیبی مانند PFS و DFS شاخص‌های اثربخشی هستند. MACE از پیامدهای ایمنی سرچشمه گرفته و برای اولین بار در مطالعه عوارض مداخله کرونری از راه پوست استفاده شد. سازمان‌های نظارتی استانداردهای بالایی برای گزارش نتایج ایمنی دارند، بنابراین نیاز به مستندسازی دقیق عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی وجود دارد. هنگامی که MACE به طور گسترده به عنوان نقطه پایانی اثربخشی مورد استفاده قرار گرفت، ممکن است ارائه مقادیر هر رویداد به یک رویه رایج تبدیل شده باشد. دلیل دیگر برای استانداردهای گزارش‌دهی متفاوت این است که PFS به عنوان مجموعه‌ای از رویدادهای مشابه در نظر گرفته می‌شود، در حالی که MACE به عنوان مجموعه‌ای از رویدادهای متمایز (مثلاً سکته مغزی در مقابل انفارکتوس میوکارد) در نظر گرفته می‌شود. با این حال، رشد اولیه تومور و متاستازهای دوردست، به ویژه از نظر تأثیر بالینی، تفاوت قابل توجهی دارند. همه این توضیحات حدسی هستند، اما بدیهی است که هیچ یک از آنها یک گزارش ناقص را توجیه نمی‌کنند. برای کارآزمایی‌های سرطان‌شناسی که از نقاط پایانی مرکب استفاده می‌کنند، به‌ویژه زمانی که نقطه پایانی مرکب، نقطه پایانی اولیه است یا برای اهداف نظارتی استفاده می‌شود، و زمانی که نقطه پایانی مرکب به عنوان نقطه پایانی ثانویه وجود دارد، گزارش‌دهی شفاف رویدادهای مؤلفه باید به یک هنجار تبدیل شود.