اخبار

کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده (RCTS) استاندارد طلایی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی یک درمان هستند. با این حال، در برخی موارد، RCT امکان‌پذیر نیست، بنابراین برخی از محققان روش طراحی مطالعات مشاهده‌ای را طبق اصل RCT ارائه می‌دهند، یعنی از طریق «شبیه‌سازی آزمایش هدف»، مطالعات مشاهده‌ای در RCT شبیه‌سازی می‌شوند تا اعتبار آن بهبود یابد.

کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده (RCTS) معیارهایی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی نسبی مداخلات پزشکی هستند. اگرچه تجزیه و تحلیل داده‌های مشاهده‌ای از مطالعات اپیدمیولوژیک و پایگاه‌های داده پزشکی (از جمله پرونده پزشکی الکترونیکی [EHR] و داده‌های مربوط به ادعاهای پزشکی) مزایایی مانند حجم نمونه بزرگ، دسترسی به موقع به داده‌ها و توانایی ارزیابی اثرات "دنیای واقعی" را دارد، اما این تجزیه و تحلیل‌ها مستعد سوگیری هستند که قدرت شواهد تولید شده را تضعیف می‌کند. مدت‌هاست که پیشنهاد می‌شود مطالعات مشاهده‌ای بر اساس اصول RCT طراحی شوند تا اعتبار یافته‌ها بهبود یابد. تعدادی رویکرد روش‌شناختی وجود دارد که سعی در استنتاج علی از داده‌های مشاهده‌ای دارند و تعداد فزاینده‌ای از محققان از طریق "شبیه‌سازی کارآزمایی هدف" در حال شبیه‌سازی طراحی مطالعات مشاهده‌ای به RCTهای فرضی هستند.

چارچوب شبیه‌سازی کارآزمایی هدف مستلزم آن است که طراحی و تحلیل مطالعات مشاهده‌ای با RCTهای فرضی که به همان سوال تحقیقاتی می‌پردازند، سازگار باشد. اگرچه این رویکرد، رویکردی ساختارمند برای طراحی، تحلیل و گزارش‌دهی ارائه می‌دهد که پتانسیل بهبود کیفیت مطالعات مشاهده‌ای را دارد، اما مطالعات انجام‌شده به این روش هنوز مستعد سوگیری از منابع متعدد، از جمله اثرات مخدوش‌کننده از متغیرهای کمکی مشاهده‌نشده، هستند. چنین مطالعاتی نیازمند عناصر طراحی دقیق، روش‌های تحلیلی برای پرداختن به عوامل مخدوش‌کننده و گزارش‌های تحلیل حساسیت هستند.
در مطالعاتی که از رویکرد شبیه‌سازی کارآزمایی هدف استفاده می‌کنند، محققان یک RCTS فرضی را تعیین می‌کنند که در حالت ایده‌آل برای حل یک مشکل تحقیقاتی خاص انجام می‌شود و سپس عناصر طراحی مطالعه مشاهده‌ای را که با آن RCTS "آزمون هدف" سازگار هستند، تعیین می‌کنند. عناصر طراحی لازم شامل گنجاندن معیارهای خروج، انتخاب شرکت‌کنندگان، استراتژی درمان، تخصیص درمان، شروع و پایان پیگیری، معیارهای پیامد، ارزیابی اثربخشی و طرح تجزیه و تحلیل آماری (SAP) است. به عنوان مثال، دیکرمن و همکارانش از یک چارچوب شبیه‌سازی کارآزمایی هدف استفاده کردند و از داده‌های EHR از وزارت امور ایثارگران ایالات متحده (VA) برای مقایسه اثربخشی واکسن‌های BNT162b2 و mRNA-1273 در پیشگیری از عفونت‌های SARS-CoV-2، بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر استفاده کردند.

یکی از نکات کلیدی در شبیه‌سازی یک کارآزمایی هدفمند، تعیین «زمان صفر» است، نقطه زمانی که در آن واجد شرایط بودن شرکت‌کنندگان ارزیابی، درمان تجویز و پیگیری آغاز می‌شود. در مطالعه واکسن کووید-۱۹ اداره امور کهنه سربازان، زمان صفر به عنوان تاریخ اولین دوز واکسن تعریف شد. یکسان‌سازی زمان تعیین واجد شرایط بودن، تعیین درمان و شروع پیگیری تا زمان صفر، منابع مهم سوگیری، به ویژه سوگیری زمانی نامیرا در تعیین استراتژی‌های درمانی پس از شروع پیگیری، و سوگیری انتخاب در شروع پیگیری پس از تعیین درمان را کاهش می‌دهد. در اداره امور کهنه سربازان
در مطالعه واکسن کووید-۱۹، اگر شرکت‌کنندگان بر اساس زمان دریافت دوز دوم واکسن به گروه درمانی برای تجزیه و تحلیل اختصاص داده می‌شدند و پیگیری در زمان دریافت دوز اول واکسن آغاز می‌شد، سوگیری زمان غیر مرگ وجود داشت؛ اگر گروه درمانی در زمان دریافت دوز اول واکسن اختصاص داده شود و پیگیری در زمان دریافت دوز دوم واکسن آغاز شود، سوگیری انتخاب ایجاد می‌شود زیرا فقط کسانی که دو دوز واکسن دریافت کرده‌اند، در مطالعه لحاظ می‌شوند.

شبیه‌سازی‌های کارآزمایی‌های هدفمند همچنین به جلوگیری از موقعیت‌هایی که اثرات درمانی به وضوح تعریف نشده‌اند، که یک مشکل رایج در مطالعات مشاهده‌ای است، کمک می‌کند. در مطالعه واکسن کووید-۱۹ اداره امور کهنه سربازان، محققان شرکت‌کنندگان را بر اساس ویژگی‌های پایه تطبیق دادند و اثربخشی درمان را بر اساس تفاوت در خطر پیامد در ۲۴ هفته ارزیابی کردند. این رویکرد به صراحت تخمین‌های اثربخشی را به عنوان تفاوت در پیامدهای کووید-۱۹ بین جمعیت‌های واکسینه شده با ویژگی‌های پایه متعادل تعریف می‌کند، مشابه تخمین‌های اثربخشی RCT برای همان مشکل. همانطور که نویسندگان مطالعه اشاره می‌کنند، مقایسه پیامدهای دو واکسن مشابه ممکن است کمتر تحت تأثیر عوامل مخدوش‌کننده باشد تا مقایسه پیامدهای افراد واکسینه شده و واکسینه نشده.

حتی اگر عناصر با موفقیت با RCTS همسو شوند، اعتبار یک مطالعه با استفاده از چارچوب شبیه‌سازی کارآزمایی هدف به انتخاب فرضیات، روش‌های طراحی و تحلیل و کیفیت داده‌های زیربنایی بستگی دارد. اگرچه اعتبار نتایج RCT نیز به کیفیت طراحی و تحلیل بستگی دارد، نتایج مطالعات مشاهده‌ای نیز توسط عوامل مخدوش‌کننده تهدید می‌شوند. مطالعات مشاهده‌ای به عنوان مطالعات غیر تصادفی، از عوامل مخدوش‌کننده‌ای مانند RCTS مصون نیستند و شرکت‌کنندگان و پزشکان کور نیستند، که ممکن است بر ارزیابی پیامد و نتایج مطالعه تأثیر بگذارد. در مطالعه واکسن کووید-۱۹ اداره امور کهنه سربازان، محققان از یک رویکرد جفت‌سازی برای متعادل کردن توزیع ویژگی‌های پایه دو گروه از شرکت‌کنندگان، از جمله سن، جنس، قومیت و میزان شهرنشینی محل زندگی آنها، استفاده کردند. تفاوت در توزیع سایر ویژگی‌ها، مانند شغل، نیز ممکن است با خطر ابتلا به کووید-۱۹ مرتبط باشد و مخدوش‌کننده‌های باقیمانده خواهند بود.

بسیاری از مطالعات با استفاده از روش‌های شبیه‌سازی کارآزمایی هدف، از «داده‌های دنیای واقعی» (RWD)، مانند داده‌های پرونده الکترونیکی سلامت (EHR)، استفاده می‌کنند. مزایای RWD شامل به‌موقع بودن، مقیاس‌پذیر بودن و انعکاس الگوهای درمانی در مراقبت‌های مرسوم است، اما باید در برابر مسائل مربوط به کیفیت داده‌ها، از جمله داده‌های از دست رفته، شناسایی و تعریف نادرست و متناقض از ویژگی‌ها و پیامدهای شرکت‌کنندگان، اجرای ناهماهنگ درمان، فراوانی متفاوت ارزیابی‌های پیگیری و از دست دادن دسترسی به دلیل انتقال شرکت‌کنندگان بین سیستم‌های مختلف مراقبت‌های بهداشتی، سنجیده شود. مطالعه VA از داده‌های یک پرونده الکترونیکی سلامت واحد استفاده کرد که نگرانی‌های ما را در مورد ناسازگاری داده‌ها کاهش داد. با این حال، تأیید و مستندسازی ناقص شاخص‌ها، از جمله بیماری‌های همراه و پیامدها، همچنان یک خطر است.
انتخاب شرکت‌کنندگان در نمونه‌های تحلیلی اغلب بر اساس داده‌های گذشته‌نگر است که می‌تواند با حذف افرادی که اطلاعات پایه از دست رفته‌ای دارند، منجر به سوگیری انتخاب شود. اگرچه این مشکلات مختص مطالعات مشاهده‌ای نیستند، اما منابعی از سوگیری باقیمانده هستند که شبیه‌سازی‌های کارآزمایی هدف نمی‌توانند مستقیماً به آنها بپردازند. علاوه بر این، مطالعات مشاهده‌ای اغلب از قبل ثبت نمی‌شوند، که این امر مسائلی مانند حساسیت طراحی و سوگیری انتشار را تشدید می‌کند. از آنجا که منابع داده، طرح‌ها و روش‌های تحلیل مختلف می‌توانند نتایج بسیار متفاوتی به همراه داشته باشند، طراحی مطالعه، روش تحلیل و مبنای انتخاب منبع داده باید از قبل تعیین شده باشد.

دستورالعمل‌هایی برای انجام و گزارش مطالعات با استفاده از چارچوب شبیه‌سازی کارآزمایی هدف وجود دارد که کیفیت مطالعه را بهبود می‌بخشد و تضمین می‌کند که گزارش به اندازه کافی دقیق است تا خواننده بتواند آن را به طور انتقادی ارزیابی کند. ابتدا، پروتکل‌های تحقیق و SAP باید قبل از تجزیه و تحلیل داده‌ها از قبل تهیه شوند. SAP باید شامل روش‌های آماری دقیقی برای رفع سوگیری ناشی از عوامل مخدوش‌کننده و همچنین تجزیه و تحلیل حساسیت برای ارزیابی استحکام نتایج در برابر منابع اصلی سوگیری مانند عوامل مخدوش‌کننده و داده‌های از دست رفته باشد.

بخش‌های عنوان، چکیده و روش‌ها باید به روشنی بیان کنند که طرح مطالعه، یک مطالعه مشاهده‌ای است تا از اشتباه گرفته شدن با RCTها جلوگیری شود و باید بین مطالعات مشاهده‌ای انجام شده و کارآزمایی‌های فرضی که سعی در شبیه‌سازی آنها وجود دارد، تمایز قائل شد. محقق باید معیارهای کیفیت مانند منبع داده‌ها، پایایی و اعتبار عناصر داده را مشخص کند و در صورت امکان، سایر مطالعات منتشر شده با استفاده از منبع داده‌ها را فهرست کند. محقق همچنین باید جدولی ارائه دهد که عناصر طراحی کارآزمایی هدف و شبیه‌سازی مشاهده‌ای آن را شرح دهد، و همچنین به روشنی زمان تعیین واجد شرایط بودن، شروع پیگیری و تعیین درمان را مشخص کند.
در مطالعاتی که از شبیه‌سازی‌های کارآزمایی هدف استفاده می‌کنند، جایی که نمی‌توان استراتژی درمانی را در ابتدا تعیین کرد (مانند مطالعات مربوط به مدت زمان درمان یا استفاده از درمان‌های ترکیبی)، باید راه‌حلی برای سوگیری غیر از زمان مرگ شرح داده شود. محققان باید تجزیه و تحلیل‌های حساسیت معناداری را برای ارزیابی استحکام نتایج مطالعه نسبت به منابع کلیدی سوگیری گزارش دهند، از جمله کمی‌سازی تأثیر بالقوه عوامل مخدوش‌کننده نامحسوس و بررسی تغییرات در پیامدها هنگامی که عناصر کلیدی طراحی به گونه‌ای دیگر تنظیم شده‌اند. استفاده از پیامدهای کنترل منفی (پیامدهایی که به شدت با مواجهه با نگرانی بی‌ارتباط هستند) نیز ممکن است به کمی‌سازی سوگیری باقیمانده کمک کند.

اگرچه مطالعات مشاهده‌ای می‌توانند مسائلی را که ممکن است انجام RCTS امکان‌پذیر نباشد، تجزیه و تحلیل کنند و می‌توانند از RWD بهره ببرند، اما مطالعات مشاهده‌ای نیز منابع بالقوه زیادی برای سوگیری دارند. چارچوب شبیه‌سازی کارآزمایی هدف تلاش می‌کند تا برخی از این سوگیری‌ها را برطرف کند، اما باید با دقت شبیه‌سازی و گزارش شود. از آنجا که عوامل مخدوش‌کننده می‌توانند منجر به سوگیری شوند، باید تجزیه و تحلیل حساسیت برای ارزیابی استحکام نتایج در برابر عوامل مخدوش‌کننده مشاهده نشده انجام شود و نتایج باید طوری تفسیر شوند که تغییرات در نتایج را هنگام ایجاد فرضیات دیگر در مورد عوامل مخدوش‌کننده در نظر بگیرند. چارچوب شبیه‌سازی کارآزمایی هدف، در صورت اجرای دقیق، می‌تواند روشی مفید برای تنظیم سیستماتیک طرح‌های مطالعه مشاهده‌ای باشد، اما نوشدارو نیست.