اخبار

ایمونوتراپی تغییرات انقلابی در درمان تومورهای بدخیم ایجاد کرده است، اما هنوز برخی از بیماران نمی‌توانند از آن بهره‌مند شوند. بنابراین، نشانگرهای زیستی مناسب در کاربردهای بالینی برای پیش‌بینی اثربخشی ایمونوتراپی، به منظور به حداکثر رساندن اثربخشی و جلوگیری از سمیت غیرضروری، ضروری هستند.

نشانگرهای زیستی مورد تایید FDA

بیان PD-L1. ارزیابی سطح بیان PD-L1 توسط ایمونوهیستوشیمی (IHC)، امتیاز نسبت تومور (TPS) را به دست می‌دهد که درصد سلول‌های توموری رنگ‌آمیزی شده جزئی یا کامل غشایی با هر شدتی در سلول‌های توموری زنده مانده است. در آزمایشات بالینی، این آزمایش به عنوان یک آزمایش تشخیصی کمکی برای درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته (NSCLC) با پمبرولیزوماب عمل می‌کند. اگر TPS نمونه ≥ 1٪ باشد، بیان PD-L1 در نظر گرفته می‌شود. TPS ≥ 50٪ نشان دهنده بیان بالای PD-L1 است. در آزمایش فاز 1 اولیه (KEYNOTE-001)، میزان پاسخ بیماران در زیرگروه PD-L1 TPS>50٪ با استفاده از پمبرولیزوماب 45.2٪ بود، در حالی که صرف نظر از TPS، میزان پاسخ همه بیماران دریافت کننده این درمان مهارکننده ایست بازرسی ایمنی (ICI) 19.4٪ بود. در آزمایش فاز ۲/۳ بعدی (KEYNOTE-024)، بیماران مبتلا به PD-L1 TPS>50% به طور تصادفی برای دریافت پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی استاندارد انتخاب شدند و نتایج بهبود قابل توجهی در بقای کلی (OS) در بیمارانی که تحت درمان با پمبرولیزوماب قرار گرفتند، نشان داد.

با این حال، کاربرد PD-L1 در پیش‌بینی پاسخ‌های ICI توسط عوامل مختلفی محدود می‌شود. اولاً، آستانه بهینه برای انواع مختلف سرطان متفاوت است. به عنوان مثال، پابولیزوماب می‌تواند زمانی استفاده شود که بیان PD-L1 تومور در بیماران مبتلا به سرطان معده، سرطان مری، سرطان مثانه و سرطان ریه به ترتیب 1٪، 10٪ و 50٪ باشد. ثانیاً، ارزیابی جمعیت سلولی بیان PD-L1 بسته به نوع سرطان متفاوت است. به عنوان مثال، درمان کارسینوم سلول سنگفرشی عودکننده یا متاستاتیک سر و گردن ممکن است از روش آزمایش دیگری که توسط FDA تأیید شده است، یعنی امتیاز مثبت جامع (CPS) استفاده کند. ثالثاً، تقریباً هیچ همبستگی بین بیان PD-L1 در سرطان‌های مختلف و پاسخ ICI وجود ندارد، که نشان می‌دهد زمینه تومور ممکن است عامل کلیدی در پیش‌بینی نشانگرهای زیستی ICI باشد. به عنوان مثال، طبق نتایج آزمایش CheckMate-067، ارزش پیش‌بینی منفی بیان PD-L1 در ملانوما تنها 45٪ است. در نهایت، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که بیان PD-L1 در ضایعات مختلف تومور در یک بیمار، حتی در همان تومور، متناقض است. به طور خلاصه، اگرچه آزمایش‌های بالینی اولیه NSCLC باعث تحقیق در مورد بیان PD-L1 به عنوان یک نشانگر زیستی پیش‌بینی‌کننده احتمالی شد، اما کاربرد بالینی آن در انواع مختلف سرطان هنوز مشخص نیست.

بار جهش تومور. بار جهش تومور (TMB) به عنوان یک شاخص جایگزین برای ایمنی‌زایی تومور استفاده شده است. طبق نتایج کارآزمایی بالینی KEYNOTE-158، در بین 10 نوع تومور جامد پیشرفته تحت درمان با پمبرولیزوماب، بیمارانی که حداقل 10 جهش در هر مگاباز (TMB بالا) داشتند، میزان پاسخ بالاتری نسبت به بیمارانی که TMB پایین داشتند، داشتند. شایان ذکر است که در این مطالعه، TMB پیش‌بینی‌کننده PFS بود، اما قادر به پیش‌بینی OS نبود.

پاسخ ایمنی‌درمانی عمدتاً توسط شناسایی آنتی‌ژن‌های جدید توسط سلول‌های T هدایت می‌شود. ایمنی‌زایی مرتبط با TMB بالاتر نیز به عوامل مختلفی بستگی دارد، از جمله نئوآنتی‌ژن توموری ارائه شده توسط تومور؛ سیستم ایمنی نئوآنتی‌ژن‌های توموری را شناسایی می‌کند؛ توانایی میزبان در شروع پاسخ‌های اختصاصی آنتی‌ژن. به عنوان مثال، داده‌ها نشان می‌دهند که تومورهایی با بیشترین نفوذ برخی از سلول‌های ایمنی ممکن است در واقع تکثیر کلون مهاری سلول T تنظیمی (Treg) داشته باشند. علاوه بر این، دامنه TMB ممکن است با پتانسیل نئوآنتی‌ژن‌های TMB متفاوت باشد، زیرا محل دقیق جهش نیز نقش مهمی ایفا می‌کند. جهش‌هایی که مسیرهای مختلف ارائه آنتی‌ژن را واسطه‌گری می‌کنند، می‌توانند بر ارائه (یا عدم ارائه) آنتی‌ژن‌های جدید به سیستم ایمنی تأثیر بگذارند، که نشان می‌دهد ویژگی‌های ذاتی و ایمونولوژیکی تومور باید برای ایجاد پاسخ‌های ICI بهینه سازگار باشند.

در حال حاضر، TMB از طریق توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) اندازه‌گیری می‌شود که ممکن است در بین مؤسسات مختلف (داخلی) یا پلتفرم‌های تجاری مورد استفاده متفاوت باشد. NGS شامل توالی‌یابی کل اگزوم (WES)، توالی‌یابی کل ژنوم و توالی‌یابی هدفمند است که می‌توان از بافت تومور و DNA تومور در گردش (ctDNA) به دست آورد. شایان ذکر است که انواع مختلف تومورها طیف وسیعی از TMB را دارند، به طوری که تومورهای ایمونوژنیک مانند ملانوما، NSCLC و کارسینوم سلول سنگفرشی بالاترین سطح TMB را دارند. به طور مشابه، روش‌های تشخیصی طراحی شده برای انواع مختلف تومور، تعاریف متفاوتی از مقادیر آستانه TMB دارند. در مطالعه NSCLC، ملانوما، کارسینوم اوروتلیال و سرطان ریه سلول کوچک، این روش‌های تشخیصی از روش‌های تحلیلی مختلف (مانند تشخیص WES یا PCR برای تعداد مشخصی از ژن‌های مرتبط) و آستانه‌ها (TMB بالا یا TMB پایین) استفاده می‌کنند.

ریزماهواره‌ها بسیار ناپایدار هستند. ریزماهواره بسیار ناپایدار (MSI-H)، به عنوان یک نشانگر زیستی سرطان برای پاسخ ICI، عملکرد بسیار خوبی در پیش‌بینی اثربخشی ICI در سرطان‌های مختلف دارد. MSI-H نتیجه نقص‌های ترمیم عدم تطابق (dMMR) است که منجر به نرخ بالای جهش، به ویژه در نواحی ریزماهواره، می‌شود و در نهایت منجر به تولید تعداد زیادی آنتی‌ژن جدید و در نهایت ایجاد پاسخ ایمنی کلونال می‌شود. با توجه به بار جهش بالای ناشی از dMMR، تومورهای MSI-H را می‌توان نوعی تومور با بار جهش بالا (TMB) در نظر گرفت. بر اساس نتایج کارآزمایی بالینی KEYNOTE-164 و KEYNOTE-158، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) پمبرولیزوماب را برای درمان تومورهای MSI-H یا dMMR تأیید کرده است. این یکی از اولین داروهای سرطان است که توسط FDA تأیید شده است و بر اساس زیست‌شناسی تومور به جای بافت‌شناسی است.

علیرغم موفقیت قابل توجه، مسائلی نیز وجود دارد که باید هنگام استفاده از وضعیت MSI از آنها آگاه باشید. به عنوان مثال، تا 50٪ از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال dMMR هیچ پاسخی به درمان ICI ندارند، که اهمیت سایر ویژگی‌ها را در پیش‌بینی پاسخ برجسته می‌کند. سایر ویژگی‌های ذاتی تومورها که نمی‌توان آنها را با پلتفرم‌های تشخیص فعلی ارزیابی کرد، ممکن است از عوامل مؤثر باشند. به عنوان مثال، گزارش‌هایی وجود دارد مبنی بر اینکه بیمارانی که جهش در ژن‌های کدکننده زیرواحدهای کاتالیزوری مهم پلیمراز دلتا (POLD) یا پلیمراز ε (POLE) در ناحیه DNA دارند، فاقد صحت تکثیر هستند و فنوتیپ "سوپر جهش" را در تومورهای خود نشان می‌دهند. برخی از این تومورها به طور قابل توجهی ناپایداری ریزماهواره‌ها را افزایش داده‌اند (بنابراین متعلق به MSI-H هستند)، اما پروتئین‌های ترمیم عدم تطابق کم نیستند (بنابراین dMMR نیستند).

علاوه بر این، مشابه TMB، MSI-H نیز تحت تأثیر انواع جدید آنتی‌ژن تولید شده توسط ناپایداری ریزماهواره‌ها، شناسایی میزبان از انواع جدید آنتی‌ژن و پاسخگویی سیستم ایمنی میزبان قرار می‌گیرد. حتی در تومورهای نوع MSI-H، تعداد زیادی جهش تک نوکلئوتیدی به عنوان جهش‌های مسافر (جهش‌های غیر محرک) شناسایی شده‌اند. بنابراین، تکیه صرف بر تعداد ریزماهواره‌های شناسایی شده در تومور کافی نیست. نوع واقعی جهش (که از طریق پروفایل‌های جهش خاص شناسایی می‌شود) می‌تواند عملکرد پیش‌بینی‌کننده این نشانگر زیستی را بهبود بخشد. علاوه بر این، تنها بخش کوچکی از بیماران سرطانی متعلق به تومورهای MSI-H هستند که نشان دهنده نیاز فعلی به نشانگرهای زیستی با کاربرد گسترده‌تر است. بنابراین، شناسایی سایر نشانگرهای زیستی مؤثر برای پیش‌بینی اثربخشی و هدایت مدیریت بیمار همچنان یک حوزه تحقیقاتی مهم است.

تحقیقات نشانگر زیستی مبتنی بر سازمان

با توجه به اینکه مکانیسم عمل ICI معکوس کردن سرکوب سلول‌های ایمنی است تا هدف قرار دادن مستقیم مسیرهای ذاتی سلول‌های تومور، تحقیقات بیشتر باید بر تجزیه و تحلیل سیستماتیک محیط رشد تومور و تعامل بین سلول‌های تومور و سلول‌های ایمنی متمرکز شود، که ممکن است به روشن شدن عوامل مؤثر بر پاسخ ICI کمک کند. بسیاری از گروه‌های تحقیقاتی، ویژگی‌های تومور یا ایمنی انواع بافت‌های خاص، مانند ویژگی‌های جهش ژن تومور و ایمنی، نقص ارائه آنتی‌ژن تومور، یا مراکز یا تجمعات ایمنی چند سلولی (مانند ساختارهای لنفاوی ثالثیه) را مطالعه کرده‌اند که می‌توانند پاسخ به ایمونوتراپی را پیش‌بینی کنند.

محققان از NGS برای تعیین توالی تومور و اگزوم ایمنی و رونوشت بافت‌های بیمار قبل و بعد از درمان با ICI استفاده کردند و تجزیه و تحلیل تصویربرداری فضایی را انجام دادند. با استفاده از چندین مدل یکپارچه، همراه با تکنیک‌هایی مانند توالی‌یابی تک سلولی و تصویربرداری فضایی، یا مدل‌های چند اومیکس، توانایی پیش‌بینی نتایج درمان ICI بهبود یافته است. علاوه بر این، یک روش جامع برای ارزیابی سیگنال‌های ایمنی تومور و ویژگی‌های ذاتی تومور نیز توانایی پیش‌بینی قوی‌تری را نشان داده است. به عنوان مثال، یک روش جامع توالی‌یابی دسته‌ای که به طور همزمان ویژگی‌های تومور و ایمنی را اندازه‌گیری می‌کند، نسبت به یک متغیر تحلیلی واحد برتر است. این نتایج، ضرورت شبیه‌سازی اثربخشی ICI را به شیوه‌ای جامع‌تر، از جمله گنجاندن نتایج ارزیابی ظرفیت ایمنی میزبان، ویژگی‌های ذاتی تومور و اجزای ایمنی تومور در بیماران منفرد، برای پیش‌بینی بهتر اینکه کدام بیماران به ایمونوتراپی پاسخ خواهند داد، برجسته می‌کند.

با توجه به پیچیدگی گنجاندن عوامل تومور و میزبان در تحقیقات نشانگرهای زیستی، و همچنین نیاز بالقوه به ادغام طولی ویژگی‌های ریزمحیط ایمنی، افراد شروع به بررسی نشانگرهای زیستی با استفاده از مدل‌سازی کامپیوتری و یادگیری ماشین کرده‌اند. در حال حاضر، برخی دستاوردهای تحقیقاتی پیشگامانه در این زمینه پدیدار شده‌اند که نشان دهنده آینده انکولوژی شخصی‌سازی شده با کمک یادگیری ماشین است.

چالش‌های پیش روی نشانگرهای زیستی مبتنی بر بافت

محدودیت‌های روش‌های تحلیلی. برخی از نشانگرهای زیستی معنادار در انواع خاصی از تومور عملکرد خوبی دارند، اما لزوماً در سایر انواع تومورها اینطور نیستند. اگرچه ویژگی‌های ژنی خاص تومور توانایی پیش‌بینی قوی‌تری نسبت به TMB و سایر موارد دارند، اما نمی‌توان از آنها برای تشخیص همه تومورها استفاده کرد. در مطالعه‌ای که بیماران NSCLC را هدف قرار داد، مشخص شد که ویژگی‌های جهش ژنی، پیش‌بینی‌کننده اثربخشی ICI بیشتری نسبت به TMB بالا (≥ 10) هستند، اما بیش از نیمی از بیماران قادر به تشخیص ویژگی‌های جهش ژنی نبودند.

ناهمگونی تومور. روش نشانگر زیستی مبتنی بر بافت فقط از یک محل تومور نمونه‌برداری می‌کند، به این معنی که ارزیابی بخش‌های خاص تومور ممکن است به طور دقیق بیان کلی همه تومورها را در بیمار منعکس نکند. به عنوان مثال، مطالعات ناهمگونی در بیان PD-L1 بین و درون تومورها را نشان داده‌اند و مشکلات مشابهی با سایر نشانگرهای بافتی وجود دارد.

با توجه به پیچیدگی سیستم‌های بیولوژیکی، بسیاری از نشانگرهای زیستی بافتی که قبلاً استفاده می‌شدند، ممکن است بیش از حد ساده‌سازی شده باشند. علاوه بر این، سلول‌های موجود در ریزمحیط تومور (TME) معمولاً متحرک هستند، بنابراین تعاملات نمایش داده شده در تجزیه و تحلیل مکانی ممکن است نشان‌دهنده تعاملات واقعی بین سلول‌های تومور و سلول‌های ایمنی نباشند. حتی اگر نشانگرهای زیستی بتوانند به طور ایده‌آل کل محیط تومور را در یک نقطه زمانی خاص نشان دهند، این اهداف هنوز هم می‌توانند القا شوند و به صورت پویا در طول زمان تغییر کنند، که نشان می‌دهد یک تصویر لحظه‌ای واحد در یک نقطه زمانی ممکن است تغییرات پویا را به خوبی نشان ندهد.

ناهمگونی بیمار. حتی اگر تغییرات ژنتیکی شناخته‌شده مربوط به مقاومت به ICI شناسایی شوند، برخی از بیماران که نشانگرهای زیستی مقاومت شناخته‌شده‌ای دارند، ممکن است همچنان از درمان سود ببرند، احتمالاً به دلیل ناهمگونی مولکولی و/یا ایمنی در تومور و در محل‌های مختلف تومور. به عنوان مثال، کمبود β 2-میکروگلوبولین (B2M) ممکن است نشان دهنده مقاومت دارویی جدید یا اکتسابی باشد، اما به دلیل ناهمگونی کمبود B2M بین افراد و در داخل تومورها، و همچنین تعامل مکانیسم‌های جایگزینی تشخیص ایمنی در این بیماران، کمبود B2M ممکن است به طور قوی مقاومت دارویی فردی را پیش‌بینی نکند. بنابراین، علیرغم وجود کمبود B2M، بیماران ممکن است همچنان از درمان با ICI بهره‌مند شوند.

نشانگرهای زیستی طولی مبتنی بر سازمان
بیان نشانگرهای زیستی ممکن است با گذشت زمان و تحت تأثیر درمان تغییر کند. ارزیابی‌های ایستا و منفرد تومورها و ایمونوبیولوژی ممکن است این تغییرات را نادیده بگیرند و تغییرات در TME تومور و سطح پاسخ ایمنی میزبان نیز ممکن است نادیده گرفته شوند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که گرفتن نمونه‌ها قبل و در طول درمان می‌تواند تغییرات مربوط به درمان ICI را با دقت بیشتری شناسایی کند. این امر اهمیت ارزیابی پویای نشانگرهای زیستی را برجسته می‌کند.

نشانگرهای زیستی مبتنی بر خون
مزیت آنالیز خون در توانایی آن در ارزیابی بیولوژیکی تمام ضایعات توموری منفرد است که منعکس کننده میانگین قرائت‌ها به جای قرائت‌های خاص محل تومور است و آن را به ویژه برای ارزیابی تغییرات پویای مربوط به درمان مناسب می‌کند. نتایج تحقیقات متعدد نشان داده است که استفاده از DNA تومور در گردش (ctDNA) یا سلول‌های تومور در گردش (CTC) برای ارزیابی حداقل بیماری باقیمانده (MRD) می‌تواند تصمیمات درمانی را هدایت کند، اما این آزمایش‌ها اطلاعات محدودی در مورد پیش‌بینی اینکه آیا بیماران می‌توانند از ایمونوتراپی‌هایی مانند ICI بهره‌مند شوند، دارند. بنابراین، آزمایش ctDNA باید با روش‌های دیگر برای اندازه‌گیری فعال‌سازی سیستم ایمنی یا ظرفیت ایمنی میزبان ترکیب شود. در این راستا، پیشرفت‌هایی در ایمونوفنوتایپینگ سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) و آنالیز پروتئومیک وزیکول‌های خارج سلولی و پلاسما حاصل شده است. برای مثال، زیرگروه‌های سلول‌های ایمنی محیطی (مانند سلول‌های CD8+T)، بیان بالای مولکول‌های ایست بازرسی ایمنی (مانند PD1 روی سلول‌های CD8+T محیطی) و سطوح بالای پروتئین‌های مختلف در پلاسما (مانند CXCL8، CXCL10، IL-6، IL-10، PRAP1 و VEGFA) همگی ممکن است به عنوان مکمل‌های مؤثر برای نشانگرهای زیستی پویای ctDNA عمل کنند. مزیت این روش‌های جدید این است که می‌توانند تغییرات درون تومور (مشابه تغییرات شناسایی شده توسط ctDNA) را ارزیابی کنند و همچنین ممکن است تغییرات در سیستم ایمنی بیمار را آشکار سازند.

رادیومیکس
عوامل پیش‌بینی‌کننده داده‌های تصویر می‌توانند به طور مؤثر بر محدودیت‌های نمونه‌برداری و بیوپسی نشانگر بافت غلبه کنند و می‌توانند کل تومور و سایر مکان‌های متاستاتیک احتمالی را در هر نقطه زمانی مشاهده کنند. بنابراین، آنها ممکن است در آینده به بخش مهمی از نشانگرهای زیستی پویای غیرتهاجمی تبدیل شوند. رادیومیکس دلتا می‌تواند تغییرات در ویژگی‌های متعدد تومور (مانند اندازه تومور) را در نقاط زمانی مختلف، مانند قبل و بعد از درمان ICI، در طول درمان و پیگیری‌های بعدی، به صورت کمی محاسبه کند. رادیومیکس دلتا نه تنها می‌تواند پاسخ اولیه یا عدم پاسخ به درمان اولیه را پیش‌بینی کند، بلکه مقاومت اکتسابی به ICI را در زمان واقعی شناسایی کرده و هرگونه عود پس از بهبودی کامل را رصد کند. مدل تصویربرداری توسعه‌یافته از طریق فناوری یادگیری ماشینی حتی در پیش‌بینی پاسخ به درمان و عوارض جانبی احتمالی، بهتر از استاندارد سنتی RECIST است. تحقیقات فعلی نشان می‌دهد که این مدل‌های رادیومیکس در پیش‌بینی پاسخ به ایمونوتراپی، مساحت زیر منحنی (AUC) تا 0.8 تا 0.92 دارند.

یکی دیگر از مزایای رادیومیکس، توانایی آن در شناسایی دقیق پیشرفت کاذب است. مدل رادیومیکس ساخته شده از طریق یادگیری ماشین می‌تواند با اندازه‌گیری مجدد داده‌های CT یا PET برای هر تومور، از جمله عواملی مانند شکل، شدت و بافت، با AUC 0.79، به طور مؤثر بین پیشرفت واقعی و کاذب تمایز قائل شود. این مدل‌های رادیومیکس ممکن است در آینده برای جلوگیری از خاتمه زودرس درمان به دلیل قضاوت نادرست در مورد پیشرفت بیماری مورد استفاده قرار گیرند.

میکروبیوتای روده
انتظار می‌رود نشانگرهای زیستی میکروبیوتای روده، پاسخ درمانی ICI را پیش‌بینی کنند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که یک میکروبیوتای خاص روده ارتباط نزدیکی با پاسخ انواع مختلف سرطان به درمان ICI دارد. به عنوان مثال، در بیماران مبتلا به ملانوما و سرطان کبد، فراوانی باکتری‌های Ruminococcaceae با پاسخ ایمونوتراپی PD-1 مرتبط است. غنی‌سازی Akkermansia muciniphila در بیماران مبتلا به سرطان کبد، سرطان ریه یا کارسینوم سلول کلیوی که به خوبی به درمان ICI پاسخ می‌دهند، رایج است.

علاوه بر این، مدل جدید یادگیری ماشین می‌تواند مستقل از انواع تومور باشد و گونه‌های خاص باکتری‌های روده را با پاسخ درمانی ایمونوتراپی مرتبط کند. مطالعات دیگر نیز نقش خاصی را که گروه‌های باکتریایی منفرد در تنظیم سیستم ایمنی میزبان ایفا می‌کنند، آشکار کرده‌اند و بیشتر به بررسی چگونگی جلوگیری یا تقویت فرار سلول‌های سرطانی از سیستم ایمنی پرداخته‌اند.

درمان نئوادجوانت
ارزیابی پویای زیست‌شناسی تومور می‌تواند استراتژی‌های درمانی بالینی بعدی را هدایت کند. کارآزمایی درمان نئوادجوانت می‌تواند اثر درمانی را از طریق بهبود پاتولوژیک در نمونه‌های جراحی ارزیابی کند. در درمان ملانوما، پاسخ پاتولوژیک اولیه (MPR) با میزان بقای بدون عود مرتبط است. در کارآزمایی PRADO، محققان اقدامات مداخله بالینی بعدی، مانند جراحی و/یا درمان کمکی، را بر اساس داده‌های بهبود پاتولوژیک خاص بیمار تعیین می‌کنند.

در میان انواع مختلف سرطان، چندین گزینه جدید درمان کمکی هنوز فاقد مقایسه رو در رو هستند. بنابراین، انتخاب بین مونوتراپی ایمونوتراپی یا درمان ترکیبی اغلب به طور مشترک توسط پزشک معالج و بیمار تصمیم گیری می‌شود. در حال حاضر، محققان یک ویژگی اینترفرون گاما (IFN گاما) حاوی 10 ژن را به عنوان نشانگر زیستی برای پیش‌بینی بهبودی پاتولوژیک در ملانوما پس از درمان نئوادجوانت توسعه داده‌اند. آنها این ویژگی‌ها را در یک الگوریتم ادغام کردند تا بیمارانی را که پاسخ قوی یا ضعیفی به درمان نئوادجوانت دارند، انتخاب کنند. در یک مطالعه پیگیری به نام DONIMI، محققان از این امتیاز، همراه با تجزیه و تحلیل پیچیده‌تر، نه تنها برای پیش‌بینی پاسخ به درمان، بلکه برای تعیین اینکه کدام بیماران ملانوما مرحله III نیاز به افزودن مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (HDACi) برای افزایش پاسخ به درمان نئوادجوانت ICI دارند، استفاده کردند.

مدل تومور مشتق شده از بیماران
مدل‌های تومور آزمایشگاهی (in vitro) پتانسیل پیش‌بینی پاسخ‌های خاص بیمار را دارند. برخلاف پلتفرم آزمایشگاهی (in vitro) که برای تجزیه و تحلیل طیف پاسخ دارویی بدخیمی‌های خونی استفاده می‌شود، تومورهای جامد به دلیل ریزساختار منحصر به فرد تومور و تعاملات ایمنی تومور با چالش‌های بیشتری روبرو هستند. کشت ساده سلول‌های تومور نمی‌تواند به راحتی این ویژگی‌های پیچیده را تکرار کند. در این حالت، اندام‌های تومور مانند یا تراشه‌های اندامی که از بیماران گرفته می‌شوند، می‌توانند این محدودیت‌های ساختاری را جبران کنند، زیرا می‌توانند ساختار سلول تومور اصلی را حفظ کرده و تعاملات با سلول‌های ایمنی لنفوئیدی و میلوئیدی را برای ارزیابی پاسخ‌های ICI به شیوه‌ای خاص بیمار شبیه‌سازی کنند و در نتیجه ویژگی‌های بیولوژیکی را در یک محیط سه‌بعدی واقعی‌تر با دقت بیشتری بازتولید کنند.

چندین مطالعه‌ی موفق در چین و ایالات متحده، این مدل جدید تومور سه‌بعدی با دقت بالا در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) را به کار گرفته‌اند. نتایج نشان می‌دهد که این مدل‌ها می‌توانند به طور مؤثر پاسخ سرطان ریه، سرطان روده بزرگ، سرطان سینه، ملانوما و سایر تومورها را به ICI پیش‌بینی کنند. این امر، پایه و اساس تأیید و استانداردسازی بیشتر عملکرد پیش‌بینی‌کننده‌ی این مدل‌ها را فراهم می‌کند.