اخبار

امروز، یک داروی مولکول کوچک کنترل‌شده با دارونما که توسط خود چینی‌ها توسعه داده شده است، به نام زنوتویر، در فهرست داروها قرار دارد. NEJM>. این مطالعه که پس از پایان همه‌گیری کووید-۱۹ و ورود این بیماری همه‌گیر به مرحله جدید همه‌گیری عادی منتشر شد، روند تحقیقات بالینی پر پیچ و خم دارویی را که در طول همه‌گیری راه‌اندازی شده بود، آشکار می‌کند و تجربه خوبی برای تأیید اضطراری شیوع بعدی بیماری‌های عفونی جدید ارائه می‌دهد.

طیف بیماری‌های ناشی از عفونت ویروسی تنفسی گسترده است، از جمله عفونت بدون علامت، عفونت علامت‌دار (موارد خفیف تا متوسط ​​بدون بستری شدن در بیمارستان)، شدید (نیازمند بستری شدن در بیمارستان) و مرگ. خوب است که این ابعاد مشاهده بالینی در یک کارآزمایی بالینی برای ارزیابی فواید یک داروی ضد ویروسی گنجانده شوند، اما برای سویه‌ای که در طول یک بیماری همه‌گیر، شدت بیماری‌زایی آن کمتر می‌شود، انتخاب تمرکز بالینی اولیه و ارزیابی عینی اثربخشی یک داروی ضد ویروسی بسیار مهم است.

اهداف تحقیقاتی داروهای ضد ویروسی را می‌توان تقریباً به کاهش مرگ و میر، بهبود بیماری شدید، کاهش بیماری شدید، کوتاه کردن مدت زمان علائم و پیشگیری از عفونت تقسیم کرد. در مراحل مختلف اپیدمی، نقاط پایانی بالینی انتخاب شده اغلب بسیار متفاوت هستند. در حال حاضر، هیچ داروی ضد ویروسی کووید-۱۹ در کاهش مرگ و میر و بهبود شدید بیماری مثبت نشان داده نشده است.

برای داروهای ضد ویروسی برای عفونت کووید-19، Nematavir/Ritonavir به ترتیب آزمایش‌های بالینی EPIC-HR (NCT04960202) [1]، EPIC-SR (NCT05011513) و EPIC-PEP (NCT05047601) را انجام دادند. سه هدف، کاهش شدت بیماری، کوتاه کردن مدت علائم و پیشگیری از عفونت بود. Nematavir/ritonavir فقط توسط EPIC-HR برای کاهش شدت بیماری نشان داده شد و هیچ نتیجه مثبتی برای دو مورد آخر به دست نیامد.

با تبدیل سویه اپیدمی کووید-19 به اومیکرون و افزایش قابل توجه میزان واکسیناسیون، میزان انتقال وزن در گروه‌های پرخطر به طور قابل توجهی کاهش یافته است و دستیابی به نتایج مثبت با اتخاذ طراحی آزمایشی مشابه EPIC-HR با انتقال وزن به عنوان نقطه پایانی دشوار است. به عنوان مثال، NEJM یک مطالعه مقایسه‌ای از VV116 در مقابل Nematavir/Ritonavir [2] منتشر کرده است که نشان می‌دهد اولی از نظر زمان بهبودی بالینی پایدار در بزرگسالان مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط ​​که در معرض خطر پیشرفت بیماری هستند، بدتر از دومی نیست. با این حال، اولین کارآزمایی بالینی VV116 از بازگشت وزن به عنوان نقطه پایانی مطالعه استفاده کرد و با تکامل سریع اپیدمی، مشاهده تعداد مورد انتظار رویدادها دشوار بود. این مطالعات نشان می‌دهد که چگونگی ارزیابی اثربخشی بالینی یک داروی جدید و اینکه چه نقطه پایانی اولیه‌ای باید به عنوان معیار ارزیابی اثربخشی استفاده شود، در مورد تکامل سریع بیماری، به ویژه کاهش سریع نرخ تبدیل وزن، به مشکلات مهم تحقیقات بالینی تبدیل شده است.

آزمایش Nematavir/Ritonavir EPIC-SR که ۱۴ علامت کووید-۱۹ را بررسی کرد و از زمان رفع علائم به عنوان نقطه پایانی استفاده کرد، نیز نتایج منفی به همراه داشت. می‌توانیم سه فرضیه مطرح کنیم: ۱. معیارهای اثربخشی قابل اعتماد هستند، به این معنی که nematavir در بهبود علائم بالینی کووید-۱۹ بی‌اثر است؛ ۲. داروها مؤثر هستند، اما استانداردهای اثربخشی غیرقابل اعتماد هستند؛ ۳. استاندارد اثربخشی قابل اعتماد نیست و دارو نیز در این مورد بی‌اثر است.

همزمان با اینکه داروهای ضدویروس کووید-۱۹ نوآورانه و مستقل چین از مرحله آزمایشگاهی به مرحله کارآزمایی بالینی می‌رسند، با یک مشکل مهم مواجه هستیم - فقدان معیارهای ارزیابی اثربخشی بالینی. به خوبی مشخص است که هر جنبه کلیدی طراحی کارآزمایی بالینی صحیح است و می‌توان اثربخشی یک دارو را اثبات کرد. نحوه تفکر در مورد این نتایج منفی، تعیین می‌کند که آیا داروهای نوآورانه مستقل چین می‌توانند موفق باشند یا خیر.

اگر زمان ناپدید شدن علائم کووید-۱۹ نقطه پایانی مناسبی برای ارزیابی داروهای ضد SARS-CoV-2 نباشد، به این معنی است که داروهای نوآورانه مستقل چین فقط می‌توانند به ارزیابی و کاهش وزن برای اثبات اثربخشی خود ادامه دهند و این مسیر تحقیق و توسعه پس از اتمام سریع عفونت جهانی ناشی از همه‌گیری و ایجاد تدریجی ایمنی جمعی تکمیل خواهد شد. پنجره دستیابی به اهداف تحقیقات بالینی با وزن سبک به عنوان نقطه پایانی اولیه در حال بسته شدن است.

در 18 ژانویه 2023، آزمایش بالینی فاز 2-3 درمان عفونت خفیف تا متوسط ​​کروناویروس جدید توسط Cenotevir که توسط کائو بین و همکارانش انجام شد، در مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) منتشر شد [3]. تحقیقات آنها نشان دهنده خرد در مورد چگونگی غلبه بر فقدان معیارهای ارزیابی اثربخشی داروهای ضد ویروسی COVID-19 در آزمایشات بالینی است.

این کارآزمایی بالینی که در تاریخ ۸ آگوست ۲۰۲۱ (NCT05506176) در clinicaltrials.gov ثبت شده است، اولین کارآزمایی بالینی فاز ۳ کنترل‌شده با دارونما از یک داروی ضد کووید-۱۹ نوآورانه بومی چینی است. در این کارآزمایی فاز ۲-۳ دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما، بیماران مبتلا به کووید-۱۹ خفیف تا متوسط ​​که ظرف ۳ روز از شروع بیماری بودند، به طور تصادفی ۱:۱ به دو گروه دریافت‌کننده سنوتوویر/ریتوناویر خوراکی (۷۵۰ میلی‌گرم/۱۰۰ میلی‌گرم) دو بار در روز یا دارونما به مدت ۵ روز تقسیم شدند. نقطه پایانی اولیه اثربخشی، مدت زمان رفع پایدار ۱۱ علامت اصلی بود، یعنی بهبودی علائم به مدت ۲ روز بدون بازگشت علائم ادامه یافت.

از این مقاله، می‌توانیم یک نقطه پایانی جدید برای «۱۱ علامت اصلی» بیماری خفیف پیدا کنیم. محققان از ۱۴ علامت کووید-۱۹ آزمایش بالینی EPIC-SR استفاده نکردند و همچنین از انتقال وزن به عنوان نقطه پایانی اصلی استفاده نکردند.

در مجموع ۱۲۰۸ بیمار ثبت‌نام شدند که ۶۰۳ نفر از آنها در گروه درمان با سنوتویر و ۶۰۵ نفر در گروه درمان با دارونما قرار گرفتند. نتایج مطالعه نشان داد که در بین بیماران MIT-1 که ظرف ۷۲ ساعت از شروع بیماری تحت درمان دارویی قرار گرفتند، مدت زمان رفع علائم کووید-۱۹ در گروه سنوتویر به طور قابل توجهی کوتاه‌تر از گروه دارونما بود (۱۸۰.۱ ساعت [۹۵٪ CI، ۱۶۲.۱-۲۰۱.۶] در مقابل ۲۱۶.۰ ساعت [۹۵٪ CI، ۲۰۳.۴-۲۲۸.۱]؛ اختلاف میانه، ۳۵.۸- ساعت [۹۵٪ CI، ۶۰.۱- تا ۱۲.۴-]؛ P=۰.۰۰۶). در روز پنجم ثبت نام، کاهش بار ویروسی از سطح پایه در گروه سنوتویر بیشتر از گروه دارونما بود (میانگین تفاوت [±SE]، -1.51±0.14 log10 کپی در میلی‌لیتر؛ 95% CI، -1.79 تا -1.24). علاوه بر این، نتایج مطالعه در تمام نقاط پایانی ثانویه و تجزیه و تحلیل جمعیت زیرگروه نشان داد که زنوتویر می‌تواند مدت زمان علائم را در بیماران کووید-19 کوتاه کند. این نتایج کاملاً نشان می‌دهد که سنوتویر در این مورد مفید است.

آنچه در مورد این مطالعه بسیار ارزشمند است این است که معیار جدیدی را برای ارزیابی اثربخشی اتخاذ می‌کند. از پیوست مقاله می‌توانیم ببینیم که نویسندگان زمان قابل توجهی را برای نشان دادن قابلیت اطمینان این نقطه پایانی اثربخشی، از جمله ثبات اندازه‌گیری‌های مکرر ۱۱ علامت اصلی و ارتباط آن با ۱۴ علامت، اختصاص داده‌اند. جمعیت‌های آسیب‌پذیر، به ویژه افرادی که بیماری‌های زمینه‌ای دارند و افرادی که چاق هستند، از این مطالعه سود بیشتری می‌برند. این امر قابلیت اطمینان مطالعه را از بسیاری جهات تأیید می‌کند و همچنین نشان می‌دهد که سنوتویر از ارزش تحقیقاتی به ارزش بالینی منتقل شده است. انتشار نتایج این مطالعه به ما این امکان را می‌دهد که موفقیت محققان چینی را در حل خلاقانه مشکلات شناخته شده بین‌المللی ببینیم. با توسعه داروهای نوآورانه در کشورمان، ناگزیر با مشکلات طراحی کارآزمایی بالینی مشابه بیشتری روبرو خواهیم شد که باید در آینده برطرف شوند.