اخبار

کار ساخت واکسن اغلب به عنوان کاری بی‌ارزش توصیف می‌شود. به قول بیل فوگ، یکی از بزرگترین پزشکان بهداشت عمومی جهان، «هیچ‌کس از شما به خاطر نجاتش از بیماری‌ای که هرگز نمی‌دانسته به آن مبتلاست، تشکر نخواهد کرد.»

اما پزشکان بهداشت عمومی استدلال می‌کنند که بازگشت سرمایه بسیار بالاست زیرا واکسن‌ها از مرگ و معلولیت، به ویژه برای کودکان، جلوگیری می‌کنند. پس چرا ما برای بیماری‌های قابل پیشگیری با واکسن بیشتر واکسن نمی‌سازیم؟ دلیلش این است که واکسن‌ها باید مؤثر و ایمن باشند تا بتوان از آنها در افراد سالم استفاده کرد، که این امر روند توسعه واکسن را طولانی و دشوار می‌کند.

قبل از سال ۲۰۲۰، میانگین زمان از ایده اولیه تا صدور مجوز واکسن‌ها ۱۰ تا ۱۵ سال بود و کوتاه‌ترین زمان چهار سال (واکسن اوریون) بود. بنابراین، توسعه واکسن کووید-۱۹ در ۱۱ ماه، یک شاهکار خارق‌العاده است که با سال‌ها تحقیقات بنیادی روی پلتفرم‌های جدید واکسن، به‌ویژه mRNA، امکان‌پذیر شده است. در میان آنها، مشارکت‌های درو وایزمن و دکتر کاتالین کاریکو، دریافت‌کنندگان جایزه تحقیقات پزشکی بالینی لاسکر ۲۰۲۱، از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.

اصل پشت واکسن‌های اسید نوکلئیک ریشه در قانون اصلی واتسون و کریک دارد که DNA به mRNA رونویسی می‌شود و mRNA به پروتئین‌ها ترجمه می‌شود. تقریباً 30 سال پیش، نشان داده شد که وارد کردن DNA یا mRNA به یک سلول یا هر موجود زنده، پروتئین‌هایی را که توسط توالی‌های اسید نوکلئیک تعیین می‌شوند، بیان می‌کند. اندکی پس از آن، مفهوم واکسن اسید نوکلئیک پس از نشان دادن اینکه پروتئین‌های بیان شده توسط DNA خارجی، پاسخ ایمنی محافظتی را القا می‌کنند، تأیید شد. با این حال، کاربردهای واقعی واکسن‌های DNA محدود بوده است، در ابتدا به دلیل نگرانی‌های ایمنی مرتبط با ادغام DNA در ژنوم انسان، و بعداً به دلیل دشواری در افزایش مقیاس رساندن کارآمد DNA به هسته.

در مقابل، mRNA، اگرچه مستعد هیدرولیز است، اما به نظر می‌رسد دستکاری آن آسان‌تر است زیرا mRNA در سیتوپلاسم عمل می‌کند و بنابراین نیازی به انتقال اسیدهای نوکلئیک به هسته ندارد. دهه‌ها تحقیقات پایه توسط وایزمن و کاریکو، ابتدا در آزمایشگاه خودشان و بعداً پس از صدور مجوز به دو شرکت بیوتکنولوژی (Moderna و BioNTech)، منجر به تبدیل شدن واکسن mRNA به واقعیت شد. کلید موفقیت آنها چه بود؟

آنها بر موانع متعددی غلبه کردند. mRNA توسط گیرنده‌های تشخیص الگوی سیستم ایمنی ذاتی (شکل 1)، از جمله اعضای خانواده گیرنده Toll-like (TLR3 و TLR7/8 که به ترتیب RNA دو رشته‌ای و تک رشته‌ای را حس می‌کنند) شناسایی می‌شود و اسید رتینوئیک مسیر پروتئین ژن I (RIG-1) را القا می‌کند که به نوبه خود باعث التهاب و مرگ سلولی می‌شود (RIG-1 یک گیرنده تشخیص الگوی سیتوپلاسمی است، RNA دو رشته‌ای کوتاه را تشخیص می‌دهد و اینترفرون نوع I را فعال می‌کند و در نتیجه سیستم ایمنی تطبیقی ​​را فعال می‌کند). بنابراین، تزریق mRNA به حیوانات می‌تواند باعث شوک شود، که نشان می‌دهد مقدار mRNA قابل استفاده در انسان ممکن است محدود باشد تا از عوارض جانبی غیرقابل قبول جلوگیری شود.

برای کشف راه‌های کاهش التهاب، وایزمن و کاریکو شروع به درک نحوه‌ی تمایز گیرنده‌های تشخیص الگو بین RNA مشتق‌شده از پاتوژن و RNA خودشان کردند. آن‌ها مشاهده کردند که بسیاری از RNAهای درون سلولی، مانند RNAهای غنی از ریبوزوم، بسیار اصلاح‌شده هستند و حدس زدند که این اصلاحات به RNAهای خودشان اجازه می‌دهد تا از شناسایی سیستم ایمنی فرار کنند.

یک موفقیت کلیدی زمانی حاصل شد که وایزمن و کاریکو نشان دادند که اصلاح mRNA با سودویوریدین به جای اوریدین، فعال‌سازی سیستم ایمنی را کاهش می‌دهد و در عین حال توانایی رمزگذاری پروتئین‌ها را حفظ می‌کند. این اصلاح، تولید پروتئین را تا ۱۰۰۰ برابر mRNA اصلاح نشده افزایش می‌دهد، زیرا mRNA اصلاح‌شده از شناسایی توسط پروتئین کیناز R (حسگری که RNA را تشخیص می‌دهد و سپس فاکتور شروع ترجمه eIF-2α را فسفریله و فعال می‌کند و در نتیجه ترجمه پروتئین را خاموش می‌کند) فرار می‌کند. mRNA اصلاح‌شده با سودویوریدین، ستون فقرات واکسن‌های mRNA دارای مجوز است که توسط Moderna و Pfizer-Biontech توسعه یافته‌اند.

آخرین دستاورد، تعیین بهترین روش برای بسته‌بندی mRNA بدون هیدرولیز و بهترین روش برای رساندن آن به سیتوپلاسم بود. فرمولاسیون‌های متعدد mRNA در واکسن‌های متنوعی علیه سایر ویروس‌ها آزمایش شده‌اند. در سال ۲۰۱۷، شواهد بالینی حاصل از چنین آزمایش‌هایی نشان داد که کپسوله‌سازی و رساندن واکسن‌های mRNA با نانوذرات لیپیدی، ایمنی‌زایی را افزایش داده و در عین حال، مشخصات ایمنی قابل کنترلی را حفظ می‌کند.

مطالعات تکمیلی روی حیوانات نشان داده‌اند که نانوذرات لیپیدی، سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن را در غدد لنفاوی تخلیه‌کننده هدف قرار می‌دهند و با القای فعال‌سازی انواع خاصی از سلول‌های T کمکی CD4 فولیکولی، به پاسخ کمک می‌کنند. این سلول‌های T می‌توانند تولید آنتی‌بادی، تعداد سلول‌های پلاسما با عمر طولانی و میزان پاسخ سلول‌های B بالغ را افزایش دهند. دو واکسن mRNA کووید-۱۹ که در حال حاضر دارای مجوز هستند، هر دو از فرمولاسیون نانوذرات لیپیدی استفاده می‌کنند.

خوشبختانه، این پیشرفت‌ها در تحقیقات پایه قبل از همه‌گیری حاصل شد و به شرکت‌های داروسازی اجازه داد تا بر موفقیت خود بیفزایند. واکسن‌های mRNA ایمن، مؤثر و به صورت انبوه تولید می‌شوند. بیش از ۱ میلیارد دوز واکسن mRNA تجویز شده است و افزایش تولید به ۲ تا ۴ میلیارد دوز در سال‌های ۲۰۲۱ و ۲۰۲۲ برای مبارزه جهانی با کووید-۱۹ بسیار مهم خواهد بود. متأسفانه، نابرابری‌های قابل توجهی در دسترسی به این ابزارهای نجات‌بخش وجود دارد، به طوری که واکسن‌های mRNA در حال حاضر عمدتاً در کشورهای پردرآمد تجویز می‌شوند. و تا زمانی که تولید واکسن به حداکثر خود برسد، نابرابری ادامه خواهد یافت.

به طور گسترده‌تر، mRNA نویدبخش طلوع جدیدی در حوزه واکسن‌شناسی است و به ما این فرصت را می‌دهد تا از سایر بیماری‌های عفونی مانند بهبود واکسن‌های آنفولانزا و توسعه واکسن برای بیماری‌هایی مانند مالاریا، HIV و سل که تعداد زیادی از بیماران را می‌کشند و با روش‌های مرسوم نسبتاً بی‌اثر هستند، جلوگیری کنیم. بیماری‌هایی مانند سرطان که قبلاً به دلیل احتمال کم توسعه واکسن و نیاز به واکسن‌های شخصی‌سازی‌شده، مقابله با آنها دشوار تلقی می‌شد، اکنون می‌توانند برای توسعه واکسن‌ها در نظر گرفته شوند. mRNA فقط مربوط به واکسن‌ها نیست. میلیاردها دوز mRNA که تا به امروز به بیماران تزریق کرده‌ایم، ایمنی خود را ثابت کرده‌اند و راه را برای سایر درمان‌های RNA مانند جایگزینی پروتئین، تداخل RNA و ویرایش ژن CRISPR-Cas (خوشه‌های منظم از تکرارهای کوتاه پالیندرومیک فاصله‌دار و اندونوکرنازهای Cas مرتبط) هموار کرده‌اند. انقلاب RNA تازه آغاز شده بود.

دستاوردهای علمی وایزمن و کاریکو جان میلیون‌ها نفر را نجات داده است و سفر شغلی کاریکو نه به دلیل منحصر به فرد بودن، بلکه به دلیل جهانی بودن، در حال پیشرفت است. او که از یک کشور اروپای شرقی بود، برای دنبال کردن رویاهای علمی خود به ایالات متحده مهاجرت کرد، اما با سیستم استخدام دائمی ایالات متحده، سال‌ها بودجه تحقیقاتی ناپایدار و تنزل رتبه مواجه شد. او حتی موافقت کرد که برای ادامه کار آزمایشگاه و ادامه تحقیقاتش، حقوق خود را کاهش دهد. سفر علمی کاریکو، سفری دشوار بوده است، سفری که بسیاری از زنان، مهاجران و اقلیت‌های شاغل در دانشگاه با آن آشنا هستند. اگر تا به حال به اندازه کافی خوش شانس بوده‌اید که دکتر کاریکو را ملاقات کنید، او مظهر معنای فروتنی است. شاید سختی‌های گذشته او باشد که او را سرپا نگه داشته است.

کار سخت و دستاوردهای بزرگ وایزمن و کاریکو نمایانگر هر جنبه‌ای از فرآیند علمی است. نه گامی، نه مایلی. کار آنها طولانی و سخت است و نیاز به سرسختی، خرد و بینش دارد. در حالی که نباید فراموش کنیم که بسیاری از مردم در سراسر جهان هنوز به واکسن دسترسی ندارند، آن دسته از ما که به اندازه کافی خوش شانس هستیم که در برابر کووید-۱۹ واکسینه شویم، از مزایای محافظتی واکسن‌ها سپاسگزاریم. به دو دانشمند علوم پایه که کار برجسته‌شان واکسن‌های mRNA را به واقعیت تبدیل کرده است، تبریک می‌گویم. من به بسیاری دیگر می‌پیوندم و قدردانی بی‌پایان خود را از آنها ابراز می‌کنم.