اخبار

بیماری آلزایمر، شایع‌ترین بیماری سالمندان، اکثر افراد را گرفتار کرده است.

یکی از چالش‌های درمان بیماری آلزایمر این است که رساندن داروهای درمانی به بافت مغز توسط سد خونی-مغزی محدود می‌شود. این مطالعه نشان داد که سونوگرافی متمرکز با شدت کم تحت هدایت MRI می‌تواند به طور برگشت‌پذیر سد خونی-مغزی را در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر یا سایر اختلالات عصبی، از جمله بیماری پارکینسون، تومورهای مغزی و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، باز کند.

یک آزمایش کوچک اثبات مفهوم اخیر در موسسه علوم اعصاب راکفلر در دانشگاه ویرجینیای غربی نشان داد که بیماران مبتلا به آلزایمر که تزریق آدوکانوماب را همراه با سونوگرافی متمرکز دریافت کردند، به طور موقت سد خونی-مغزی را باز کردند و بار آمیلوئید بتا (Aβ) مغز را در سمت آزمایش به طور قابل توجهی کاهش دادند. این تحقیق می‌تواند درهای جدیدی را به روی درمان اختلالات مغزی باز کند.

سد خونی مغزی، مغز را از مواد مضر محافظت می‌کند و در عین حال به مواد مغذی ضروری اجازه عبور می‌دهد. اما سد خونی مغزی همچنین از رسیدن داروهای درمانی به مغز جلوگیری می‌کند، چالشی که به ویژه در درمان بیماری آلزایمر حاد است. با افزایش سن در جهان، تعداد افراد مبتلا به بیماری آلزایمر سال به سال در حال افزایش است و گزینه‌های درمانی آن محدود شده و بار سنگینی را بر دوش مراقبت‌های بهداشتی قرار می‌دهد. آدوکانوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال متصل شونده به بتا آمیلوئید (Aβ) است که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان بیماری آلزایمر تأیید شده است، اما نفوذ آن از سد خونی مغزی محدود است.

امواج فراصوت متمرکز، امواج مکانیکی تولید می‌کنند که نوساناتی بین فشرده‌سازی و رقیق‌سازی ایجاد می‌کنند. وقتی حباب‌ها به خون تزریق می‌شوند و در معرض میدان فراصوت قرار می‌گیرند، بیشتر از بافت و خون اطراف فشرده و منبسط می‌شوند. این نوسانات، فشار مکانیکی بر دیواره رگ‌های خونی ایجاد می‌کنند و باعث می‌شوند اتصالات محکم بین سلول‌های اندوتلیال کشیده و باز شوند (شکل زیر). در نتیجه، یکپارچگی سد خونی-مغزی به خطر می‌افتد و به مولکول‌ها اجازه می‌دهد تا به مغز نفوذ کنند. سد خونی-مغزی به خودی خود در حدود شش ساعت بهبود می‌یابد.

شکل، تأثیر سونوگرافی جهت‌دار را بر دیواره‌های مویرگی، زمانی که حباب‌های میکرومتری در رگ‌های خونی وجود دارند، نشان می‌دهد. به دلیل تراکم‌پذیری بالای گاز، حباب‌ها بیشتر از بافت اطراف منقبض و منبسط می‌شوند و باعث ایجاد فشار مکانیکی بر سلول‌های اندوتلیال می‌شوند. این فرآیند باعث باز شدن اتصالات محکم می‌شود و همچنین ممکن است باعث ریزش انتهای آستروسیت‌ها از دیواره رگ‌های خونی شود که به یکپارچگی سد خونی-مغزی آسیب می‌رساند و انتشار آنتی‌بادی را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، سلول‌های اندوتلیال در معرض سونوگرافی متمرکز، فعالیت انتقال فعال واکوئلی خود را افزایش داده و عملکرد پمپ خروجی را سرکوب می‌کنند و در نتیجه پاکسازی آنتی‌بادی‌ها توسط مغز را کاهش می‌دهند. شکل ب برنامه درمانی را نشان می‌دهد که شامل توموگرافی کامپیوتری (CT) و تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) برای تدوین طرح درمان سونوگرافی، توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) با 18F-flubitaban در ابتدا، تزریق آنتی‌بادی قبل از درمان سونوگرافی متمرکز و تزریق میکرووزیکولار در طول درمان و پایش صوتی سیگنال‌های سونوگرافی پراکندگی میکرووزیکولار مورد استفاده برای کنترل درمان است. تصاویر به‌دست‌آمده پس از درمان با اولتراسوند متمرکز شامل MRI با کنتراست تقویت‌شده با وزن T1 بود که نشان داد سد خونی-مغزی در ناحیه تحت درمان با اولتراسوند باز است. تصاویر همان ناحیه پس از 24 تا 48 ساعت درمان با اولتراسوند متمرکز، بهبودی کامل سد خونی-مغزی را نشان داد. اسکن PET با 18F-flubitaban در طول پیگیری در یکی از بیماران 26 هفته بعد، کاهش سطح Aβ در مغز پس از درمان را نشان داد. شکل C دستگاه اولتراسوند متمرکز هدایت‌شده با MRI را در طول درمان نشان می‌دهد. کلاه مبدل نیم‌کره حاوی بیش از 1000 منبع اولتراسوند است که با استفاده از راهنمایی بلادرنگ MRI به یک نقطه کانونی واحد در مغز همگرا می‌شوند.

در سال ۲۰۰۱، برای اولین بار نشان داده شد که سونوگرافی متمرکز باعث باز شدن سد خونی-مغزی در مطالعات حیوانی می‌شود و مطالعات پیش‌بالینی بعدی نشان داده‌اند که سونوگرافی متمرکز می‌تواند انتقال و اثربخشی دارو را افزایش دهد. از آن زمان، مشخص شده است که سونوگرافی متمرکز می‌تواند به طور ایمن سد خونی-مغزی را در بیماران مبتلا به آلزایمر که دارو دریافت نمی‌کنند، باز کند و همچنین می‌تواند آنتی‌بادی‌ها را به متاستازهای مغزی سرطان سینه منتقل کند.

فرآیند تحویل میکروحباب

میکروحباب‌ها یک ماده حاجب سونوگرافی هستند که معمولاً برای مشاهده جریان خون و رگ‌های خونی در تشخیص سونوگرافی استفاده می‌شوند. در طول سونوگرافی درمانی، یک سوسپانسیون حبابی غیر تب‌زای اکتافلوئوروپروپان با پوشش فسفولیپید به صورت داخل وریدی تزریق شد (شکل 1B). میکروحباب‌ها به شدت پراکنده هستند و قطر آنها از کمتر از 1 میکرومتر تا بیش از 10 میکرومتر متغیر است. اکتافلوئوروپروپان یک گاز پایدار است که متابولیزه نمی‌شود و می‌تواند از طریق ریه‌ها دفع شود. پوسته لیپیدی که حباب‌ها را می‌پوشاند و تثبیت می‌کند، از سه لیپید طبیعی انسانی تشکیل شده است که به روشی مشابه فسفولیپیدهای درون‌زا متابولیزه می‌شوند.

تولید امواج فراصوت متمرکز

سونوگرافی متمرکز توسط یک کلاه مبدل نیم‌کره که سر بیمار را احاطه کرده است، تولید می‌شود (شکل 1C). این کلاه مجهز به 1024 منبع سونوگرافی کنترل‌شده مستقل است که به‌طور طبیعی در مرکز نیمکره متمرکز شده‌اند. این منابع سونوگرافی توسط ولتاژهای فرکانس رادیویی سینوسی هدایت می‌شوند و امواج اولتراسونیک را با هدایت تصویربرداری رزونانس مغناطیسی منتشر می‌کنند. بیمار یک کلاه ایمنی می‌پوشد و آب بدون گاز در اطراف سر گردش می‌کند تا انتقال سونوگرافی را تسهیل کند. سونوگرافی از طریق پوست و جمجمه به هدف مغز می‌رسد.

تغییرات در ضخامت و چگالی جمجمه بر انتشار امواج فراصوت تأثیر می‌گذارد و منجر به زمان کمی متفاوت برای رسیدن امواج فراصوت به ضایعه می‌شود. این اعوجاج را می‌توان با دستیابی به داده‌های توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا برای به دست آوردن اطلاعات در مورد شکل، ضخامت و چگالی جمجمه اصلاح کرد. یک مدل شبیه‌سازی کامپیوتری می‌تواند تغییر فاز جبران‌شده هر سیگنال محرک را برای بازیابی فوکوس دقیق محاسبه کند. با کنترل فاز سیگنال RF، می‌توان امواج فراصوت را به صورت الکترونیکی متمرکز کرد و در موقعیتی قرار داد که مقادیر زیادی از بافت را بدون حرکت آرایه منبع فراصوت پوشش دهد. محل بافت هدف با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی از سر در حالی که کلاه ایمنی پوشیده است، تعیین می‌شود. حجم هدف با یک شبکه سه‌بعدی از نقاط لنگر فراصوت پر می‌شود که امواج فراصوت را در هر نقطه لنگر به مدت 5 تا 10 میلی‌ثانیه منتشر می‌کنند و هر 3 ثانیه تکرار می‌شوند. قدرت فراصوت به تدریج افزایش می‌یابد تا سیگنال پراکندگی حباب مورد نظر شناسایی شود و سپس به مدت 120 ثانیه نگه داشته می‌شود. این فرآیند روی مش‌های دیگر تکرار می‌شود تا حجم هدف به طور کامل پوشانده شود.

باز شدن سد خونی-مغزی مستلزم آن است که دامنه امواج صوتی از یک آستانه خاص فراتر رود، که فراتر از آن، نفوذپذیری سد با افزایش دامنه فشار افزایش می‌یابد تا زمانی که آسیب بافتی رخ دهد، که به صورت خروج گلبول‌های قرمز، خونریزی، آپوپتوز و نکروز آشکار می‌شود، که همه آنها اغلب با فروپاشی حباب (به نام کاویتاسیون اینرسی) همراه هستند. آستانه به اندازه میکروحباب و جنس پوسته بستگی دارد. با تشخیص و تفسیر سیگنال‌های اولتراسونیک پراکنده شده توسط میکروحباب‌ها، می‌توان میزان مواجهه را در محدوده ایمن نگه داشت.

پس از درمان با اولتراسوند، از MRI ​​با وزن T1 با ماده حاجب برای تعیین باز بودن سد خونی-مغزی در محل هدف استفاده شد و از تصاویر با وزن T2 برای تأیید نشت یا خونریزی استفاده شد. این مشاهدات در صورت لزوم، راهنمایی برای تنظیم سایر درمان‌ها ارائه می‌دهند.

ارزیابی و پیش‌بینی اثر درمانی

محققان با مقایسه توموگرافی انتشار پوزیترون 18F-flubitaban قبل و بعد از درمان، تأثیر درمان بر بار Aβ مغز را کمّی‌سازی کردند تا تفاوت حجم Aβ بین ناحیه تحت درمان و ناحیه مشابه A در طرف مقابل را ارزیابی کنند. تحقیقات قبلی توسط همین تیم نشان داده است که صرفاً تمرکز اولتراسوند می‌تواند سطح Aβ را اندکی کاهش دهد. کاهش مشاهده شده در این آزمایش حتی بیشتر از مطالعات قبلی بود.

در آینده، گسترش درمان به هر دو نیمکره مغز برای ارزیابی اثربخشی آن در به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری بسیار مهم خواهد بود. علاوه بر این، تحقیقات بیشتری برای تعیین ایمنی و اثربخشی درازمدت مورد نیاز است و دستگاه‌های درمانی مقرون‌به‌صرفه‌ای که به راهنمایی آنلاین MRI متکی نیستند، باید برای دسترسی گسترده‌تر توسعه داده شوند. با این حال، یافته‌ها این خوش‌بینی را برانگیخته‌اند که درمان و داروهایی که Aβ را از بین می‌برند، در نهایت می‌توانند پیشرفت آلزایمر را کند کنند.