کاشکسی یک بیماری سیستمیک است که با کاهش وزن، آتروفی بافت ماهیچه و چربی و التهاب سیستمیک مشخص می‌شود. کاشکسی یکی از عوارض اصلی و علل مرگ در بیماران سرطانی است. علاوه بر سرطان، کاشکسی می‌تواند ناشی از انواع بیماری‌های مزمن و غیر بدخیم، از جمله نارسایی قلبی، نارسایی کلیه، بیماری مزمن انسدادی ریه، بیماری‌های عصبی، ایدز و آرتریت روماتوئید باشد. تخمین زده می‌شود که میزان بروز کاشکسی در بیماران سرطانی می‌تواند به 25 تا 70 درصد برسد که به طور جدی بر کیفیت زندگی بیماران (QOL) تأثیر می‌گذارد و سمیت مرتبط با درمان را تشدید می‌کند.
مداخله مؤثر در کاشکسی برای بهبود کیفیت زندگی و پیش‌آگهی بیماران سرطانی از اهمیت بالایی برخوردار است. با این حال، علیرغم پیشرفت‌هایی در مطالعه مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک کاشکسی، بسیاری از داروهایی که بر اساس مکانیسم‌های احتمالی توسعه یافته‌اند، تنها تا حدی مؤثر یا بی‌اثر هستند. در حال حاضر هیچ درمان مؤثری توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید نشده است.
دلایل زیادی برای شکست آزمایش‌های بالینی روی کاشکسی وجود دارد و دلیل اساسی آن ممکن است در عدم درک کامل مکانیسم و سیر طبیعی کاشکسی باشد. اخیراً، پروفسور شیائو روئیپینگ و محقق هو شینلی از کالج فناوری آینده دانشگاه پکن به طور مشترک مقاله‌ای را در Nature Metabolism منتشر کردند که نقش مهم مسیر lactic-GPR81 را در بروز کاشکسی سرطان آشکار می‌کند و ایده جدیدی را برای درمان کاشکسی ارائه می‌دهد. ما این موضوع را با ترکیب مقالاتی از مجلات Nat Metab، Science، Nat Rev Clin Oncol و سایر مجلات خلاصه می‌کنیم.
کاهش وزن معمولاً ناشی از کاهش مصرف غذا و/یا افزایش مصرف انرژی است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که این تغییرات فیزیولوژیکی در کاشکسی مرتبط با تومور توسط سیتوکین‌های خاصی که توسط ریزمحیط تومور ترشح می‌شوند، هدایت می‌شوند. به عنوان مثال، عواملی مانند فاکتور تمایز رشد ۱۵ (GDF15)، لیپوکالین-۲ و پروتئین شبه انسولین ۳ (INSL3) می‌توانند با اتصال به مکان‌های تنظیم اشتها در سیستم عصبی مرکزی، مصرف غذا را مهار کنند و منجر به بی‌اشتهایی در بیماران شوند. IL-6، PTHrP، اکتیوین A و سایر عوامل با فعال کردن مسیر کاتابولیک و افزایش مصرف انرژی، باعث کاهش وزن و آتروفی بافت می‌شوند. در حال حاضر، تحقیقات در مورد مکانیسم کاشکسی عمدتاً بر روی این پروتئین‌های ترشح شده متمرکز شده است و مطالعات کمی به ارتباط بین متابولیت‌های تومور و کاشکسی پرداخته‌اند. پروفسور شیائو روئیپینگ و محقق هو شینلی رویکرد جدیدی را برای آشکار کردن مکانیسم مهم کاشکسی مرتبط با تومور از منظر متابولیت‌های تومور اتخاذ کرده‌اند.
ابتدا، تیم پروفسور شیائو روئیپینگ هزاران متابولیت را در خون افراد سالم و موش‌های مبتلا به کاشکسی سرطان ریه غربالگری کردند و دریافتند که اسید لاکتیک، متابولیتی است که بیشترین افزایش را در موش‌های مبتلا به کاشکسی دارد. سطح اسید لاکتیک سرم با رشد تومور افزایش یافت و همبستگی قوی با تغییر وزن موش‌های حامل تومور نشان داد. نمونه‌های سرم جمع‌آوری‌شده از بیماران سرطان ریه تأیید می‌کند که اسید لاکتیک همچنین نقش کلیدی در پیشرفت کاشکسی سرطان انسان دارد.
برای تعیین اینکه آیا سطح بالای اسید لاکتیک باعث کاشکسی می‌شود یا خیر، تیم تحقیقاتی اسید لاکتیک را از طریق یک پمپ اسمزی که زیر پوست کاشته شده بود، به خون موش‌های سالم منتقل کردند و به طور مصنوعی سطح اسید لاکتیک سرم را به سطح موش‌های مبتلا به کاشکسی رساندند. پس از ۲ هفته، موش‌ها فنوتیپ معمول کاشکسی، مانند کاهش وزن، آتروفی بافت چربی و ماهیچه را نشان دادند. این نتایج نشان می‌دهد که بازسازی چربی ناشی از لاکتات مشابه بازسازی ناشی از سلول‌های سرطانی است. لاکتات نه تنها یک متابولیت مشخصه کاشکسی سرطان است، بلکه یک واسطه کلیدی فنوتیپ هیپرکاتابولیک ناشی از سرطان نیز می‌باشد.
در مرحله بعد، آنها دریافتند که حذف گیرنده لاکتات GPR81 در کاهش تظاهرات کاشکسی ناشی از تومور و لاکتات سرم بدون تأثیر بر سطح لاکتات سرم مؤثر است. از آنجا که GPR81 به میزان زیادی در بافت چربی بیان می‌شود و در طول ایجاد کاشکسی، بافت چربی زودتر از عضله اسکلتی تغییر می‌کند، اثر حذف اختصاصی GPR81 در بافت چربی موش مشابه اثر حذف سیستمیک است و کاهش وزن ناشی از تومور و مصرف چربی و عضله اسکلتی را بهبود می‌بخشد. این نشان می‌دهد که GPR81 در بافت چربی برای ایجاد کاشکسی ناشی از سرطان ناشی از اسید لاکتیک مورد نیاز است.
مطالعات بیشتر تأیید کرد که پس از اتصال به GPR81، مولکول‌های اسید لاکتیک، قهوه‌ای شدن چربی، لیپولیز و افزایش تولید حرارت سیستمیک را از طریق مسیر سیگنالینگ Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 هدایت می‌کنند، نه از طریق مسیر کلاسیک PKA.
علیرغم نتایج امیدوارکننده در پاتوژنز کاشکسی مرتبط با سرطان، این یافته‌ها هنوز به درمان‌های مؤثر تبدیل نشده‌اند، بنابراین در حال حاضر هیچ استاندارد درمانی برای این بیماران وجود ندارد، اما برخی از انجمن‌ها، مانند ESMO و انجمن اروپایی تغذیه بالینی و متابولیسم، دستورالعمل‌های بالینی را تدوین کرده‌اند. در حال حاضر، دستورالعمل‌های بین‌المللی اکیداً توصیه می‌کنند که متابولیسم را ارتقا داده و کاتابولیسم را از طریق رویکردهایی مانند تغذیه، ورزش و دارو کاهش دهند.
زمان ارسال: ۲۸ آوریل ۲۰۲۴