اخبار

هیپرلیپیدمی مختلط با افزایش سطح پلاسمایی لیپوپروتئین‌های با چگالی کم (LDL) و لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسیرید مشخص می‌شود که منجر به افزایش خطر بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک در این جمعیت بیمار می‌شود.
ANGPTL3 لیپوپروتئین لیپاز و اندوسپیاز و همچنین جذب کبدی لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسیرید را مهار می‌کند. حاملان نوع غیرفعال ANGPTL3 سطح پایین‌تری از تری‌گلیسیرید، کلسترول LDL، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و کلسترول غیر HDL و همچنین خطر پایین‌تری از بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک داشتند. زوداسیران یک داروی RNA تداخلی کوچک (RNAi) است که بیان ANGPTL3 را در کبد هدف قرار می‌دهد.

هایپرلیپیدمی مختلط به افزایش سطح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسیرید اشاره دارد. لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسیرید (از جمله شیلومیکرون‌ها، لیپوپروتئین‌های با چگالی بسیار کم (VLDL) و کلسترول باقیمانده) نقش مهمی در ایجاد بیماری آترواسکلروتیک دارند. هیچ درمان موثری برای هایپرلیپیدمی مختلط وجود ندارد.
بیتس به کاهش سطح تری گلیسیرید (TG) معروف است، اما این کاهش محدود است. در عین حال، داروهای کاهش دهنده TG از جمله بیتس (مانند ایکوزاپنتانوئیک استیک اسید و غیره) هیچ تأثیر قابل توجهی بر خطر بیماری تصلب شرایین ناشی از افزایش سطح کلسترول باقیمانده ندارند. علاوه بر این، مطالعات قبلی در بیمارانی که قبلاً استاتین مصرف می‌کردند نشان داده است که داروهای ترکیبی کاهش دهنده TG خطر حوادث قلبی عروقی را کاهش نمی‌دهند. این عوامل درمان هیپرلیپیدمی مختلط را بسیار دشوار می‌کند.
ANGPTL3 (پروتئین شبه آنژیوپویتین 3) متابولیسم لیپیدها و لیپوپروتئین‌ها، از جمله TG و کلسترول لیپوپروتئین غیرچگال (HDL-C)، را با مهار برگشت‌پذیر لیپوپروتئین لیپاز، اندوسپیاز و جذب لیپوپروتئین کبدی وابسته به گیرنده لیپوپروتئین کم‌چگال (LDL) تنظیم می‌کند. مشخص شده است که نوع غیرفعال‌سازی ANGPTL3 منجر به افزایش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز و اندوسپیاز می‌شود که به نوبه خود در بیشتر موارد منجر به کاهش سطح لیپوپروتئین پلاسما می‌شود. این لیپوپروتئین‌ها شامل لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسیرید (یعنی شیلومیکرون‌ها، کلسترول باقیمانده، VLDL، لیپوپروتئین با چگالی متوسط ​​[IDL])، LDL، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، لیپوپروتئین (a) و اجزای کلسترول آنها هستند. افراد هتروزیگوت که این نوع را دارند، تقریباً 40٪ خطر ابتلا به بیماری آترواسکلروتیک را کاهش می‌دهند و هیچ فنوتیپ بالینی نامطلوبی یافت نشده است. ANGPTL3 در کبد بیان می‌شود و درمان‌های خاموش‌کننده ژن که mRNA آن را هدف قرار می‌دهند، که به عنوان داروهای RNA تداخل‌کننده کوچک (siRNA) شناخته می‌شوند، یک درمان ترکیبی امیدوارکننده برای هایپرلیپیدمی هستند.
در 12 سپتامبر 2024، مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) مطالعه‌ای در ARCHES 2 منتشر کرد که تأیید می‌کرد داروی siRNA به نام zodasiran به طور قابل توجهی سطح TG را در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی مختلط کاهش می‌دهد [1]. ARCHES-2 یک کارآزمایی فاز 2b اکتشافی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و در محدوده دوز است. در مجموع 204 بیمار مبتلا به هیپرلیپیدمی مختلط (سطح TG ناشتا 150-499 میلی‌گرم در دسی‌لیتر، سطح LDL-C ≥70 میلی‌گرم در دسی‌لیتر یا سطح غیر HDL-C ≥100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در این مطالعه شرکت کردند. آنها به گروه 50 میلی‌گرم zodasiran، گروه 100 میلی‌گرم، گروه 200 میلی‌گرم و گروه کنترل دارونما تقسیم شدند. بیماران در هفته 1 و 12 تزریق زیر جلدی دریافت کردند و تا هفته 36 تحت پروفیلاکسی پیگیری قرار گرفتند.
نقطه پایانی اولیه، درصد تغییر در TG از ابتدا تا هفته 24 بود. این مطالعه نشان داد که تا هفته 24، سطح TG در گروه زوداسیران به طور قابل توجهی به صورت وابسته به دوز کاهش یافته است (سطح TG در هر گروه دوز به ترتیب 51، 57 و 63 درصد در مقایسه با گروه دارونما کاهش یافته است) (P<0.001 برای همه مقایسه‌ها). ANGPTL3 نیز به ترتیب 54 درصد، 70 درصد و 74 درصد کاهش یافته است. سطح غیر HDL-c به ترتیب 29 درصد، 29 درصد و 36 درصد کاهش یافته است، سطح آپولیپوپروتئین B به ترتیب 19 درصد، 15 درصد و 22 درصد کاهش یافته است و سطح LDL-C به ترتیب 16 درصد، 14 درصد و 20 درصد کاهش یافته است و این نتایج تا هفته 36 ادامه داشته است. در هفته 24، زوداسیران
در ۸۸٪ از بیماران گروه ۲۰۰ میلی‌گرم، تری‌گلیسیرید ناشتا به محدوده طبیعی کاهش یافته بود.

فلش‌های قرمز در روزهای ۱ و ۱۲ نشان دهنده تجویز زوداسیران یا دارونما هستند.

سطح تری گلیسیرید ناشتا در هفته 24 به حالت عادی کاهش یافت (150
میلی‌گرم در دسی‌لیتر یا کمتر)
هر ستون نشان دهنده یک بیمار است.

این مطالعه همچنین مشاهده کرد که زوتاسیران در تمام گروه‌های دوز ایمن بود و تنها 2 بیمار به دلیل عوارض جانبی (1 نفر در گروه دارونما و 1 نفر در گروه 100 میلی‌گرم زوتاسیران) مطالعه را ترک کردند. تمام عوارض جانبی جدی در گروه زوتاسیران تا پایان مطالعه بهبود یافت و یک مورد مرگ در گروه دارونما رخ داد. تنها عارضه جانبی نگران‌کننده، افزایش HBA1c در گروه 200 میلی‌گرم زوتاسیران در مقایسه با دارونما بود (میانگین تغییر از ابتدا تا هفته 24 [±SD]، 0.38±0.66٪ در مقابل -0.03±0.88٪ در بیماران مبتلا به دیابت از قبل). بیماران بدون دیابت 0.12±0.19٪ در مقابل -0.03±0.19٪ بودند.
به طور خاص، تقریباً همه بیماران در این مطالعه (96٪) با استاتین‌ها (37٪ از آنها استاتین‌های با دوز بالا) درمان می‌شدند، 1٪ با مهارکننده آنزیم تبدیل‌کننده پروپروتئین سابتیلیزین 9 (PCSK9i) درمان می‌شدند و 21٪ با فیبرات‌ها درمان می‌شدند. بنابراین، افزودن زوداسیران بر اساس رژیم درمانی مرسوم فعلی، همچنان اثرات قابل توجهی در کاهش چربی خون دارد که رژیم جدیدی را برای درمان هیپرلیپیدمی مختلط در آینده فراهم می‌کند.
در هفته ۲۴، حداکثر دوز ۲۰۰ میلی‌گرم زوتاسیران در این مطالعه، سطح کلسترول باقیمانده را در مقایسه با دارونما، ۳۴.۴ میلی‌گرم در دسی‌لیتر کاهش داد. بر اساس مدل‌های فعلی، انتظار می‌رود این کاهش، عوارض جانبی عمده قلبی را ۲۰ درصد کاهش دهد. زوداسیران این پتانسیل را دارد که به عنوان یک مونوتراپی برای تمام اجزای لیپوپروتئین برای کاهش خطر حوادث قلبی عروقی در بیماران استفاده شود. بنابراین، تحقیقات بیشتر برای تعیین پتانسیل این دارو در کاهش خطر بیماری آترواسکلروتیک ضروری است.
مطالعه فاز 2b، دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونمای MUIR که به‌طور همزمان در NEJM منتشر شد، از داروی siRNA دیگری به نام پلوزاسایران برای درمان هیپرلیپیدمی مختلط استفاده کرد [2]. پلوزاسایران برای کاهش بیان APOC3، ژن کدکننده آپولیپوپروتئین C3 (APOC3)، تنظیم‌کننده متابولیسم TG، در کبد طراحی شده است و در نتیجه سطح TG و کلسترول باقیمانده را کاهش می‌دهد. کاهش سطح TG و کلسترول باقیمانده مشاهده‌شده در این مطالعه مشابه کاهش‌های مشاهده‌شده در مطالعه ARCHES-2 بود. بنابراین، گمان می‌رود که در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی مختلط، این دو دارو اثرات مشابهی در کاهش سطح لیپوپروتئین غنی از تری‌گلیسیرید و کلسترول باقیمانده دارند.
نتایج دو مطالعه siRNA نشان می‌دهد که این دسته از داروها بسیار امیدوارکننده هستند و گزینه‌های جدیدی را برای درمان هیپرلیپیدمی مختلط و بهبود پیامدهای قلبی عروقی در بیماران به ارمغان می‌آورند.