اخبار

درمان با سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) به یک درمان مهم برای بدخیمی‌های خونی عودکننده یا مقاوم به درمان تبدیل شده است. در حال حاضر، شش محصول CAR T اتولوگ برای بازار در ایالات متحده تأیید شده‌اند، در حالی که چهار محصول CAR-T در چین فهرست شده‌اند. علاوه بر این، انواع محصولات CAR-T اتولوگ و آلوژنیک در حال توسعه هستند. شرکت‌های داروسازی با این محصولات نسل بعدی در تلاشند تا اثربخشی و ایمنی درمان‌های موجود برای بدخیمی‌های خونی را در عین هدف قرار دادن تومورهای جامد بهبود بخشند. سلول‌های T CAR همچنین برای درمان بیماری‌های غیربدخیم مانند بیماری‌های خودایمنی توسعه داده می‌شوند.

هزینه CAR T بالاست (در حال حاضر، هزینه CAR T/CAR در ایالات متحده بین 370،000 تا 530،000 دلار آمریکا و ارزان‌ترین محصولات CAR-T در چین 999،000 یوان برای هر خودرو است). علاوه بر این، بروز بالای واکنش‌های سمی شدید (به ویژه سندرم نوروتوکسیک مرتبط با سلول‌های ایمونوافکتور درجه 3/4 [ICANS] و سندرم آزادسازی سیتوکین [CRS]) به مانعی بزرگ برای افراد کم‌درآمد و با درآمد متوسط ​​برای دریافت درمان با سلول‌های CAR T تبدیل شده است.

اخیراً، موسسه فناوری هند در بمبئی و بیمارستان یادبود تاتا بمبئی با همکاری یکدیگر، محصول جدید انسانی‌شده CD19 CAR T (NexCAR19) را توسعه داده‌اند. اثربخشی آن مشابه محصولات موجود است، اما ایمنی بهتری دارد و مهمترین مزیت آن این است که هزینه آن تنها یک دهم محصولات مشابه در ایالات متحده است.

مانند چهار مورد از شش روش درمانی CAR T که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید شده‌اند، NexCAR19 نیز CD19 را هدف قرار می‌دهد. با این حال، در محصولات تجاری تأیید شده در ایالات متحده، قطعه آنتی‌بادی در انتهای CAR معمولاً از موش‌ها می‌آید که پایداری آن را محدود می‌کند زیرا سیستم ایمنی آن را به عنوان عامل خارجی تشخیص داده و در نهایت آن را از بین می‌برد. NexCAR19 یک پروتئین انسانی را به انتهای آنتی‌بادی موش اضافه می‌کند.

مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که فعالیت ضد توموری ماشین‌های «انسانی‌شده» با ماشین‌های مشتق‌شده از موش قابل مقایسه است، اما با سطوح پایین‌تری از تولید سیتوکین القایی. در نتیجه، بیماران پس از دریافت درمان CAR T، خطر کمتری برای ابتلا به CRS شدید دارند، به این معنی که ایمنی بهبود یافته است.

برای پایین نگه داشتن هزینه‌ها، تیم تحقیقاتی NexCAR19 این محصول را کاملاً در هند توسعه، آزمایش و تولید کرد، جایی که نیروی کار ارزان‌تر از کشورهای با درآمد بالا است.
برای وارد کردن CAR به سلول‌های T، محققان معمولاً از لنتی ویروس‌ها استفاده می‌کنند، اما لنتی ویروس‌ها گران هستند. در ایالات متحده، خرید تعداد کافی از ناقل‌های لنتی ویروسی برای یک آزمایش ۵۰ نفره می‌تواند ۸۰۰۰۰۰ دلار هزینه داشته باشد. دانشمندان شرکت توسعه NexCAR19 خودشان این وسیله انتقال ژن را ایجاد کردند و هزینه‌ها را به طرز چشمگیری کاهش دادند. علاوه بر این، تیم تحقیقاتی هند راهی ارزان‌تر برای تولید انبوه سلول‌های مهندسی شده پیدا کرده است که از استفاده از ماشین‌های خودکار گران‌قیمت جلوگیری می‌کند. NexCAR19 در حال حاضر حدود ۴۸۰۰۰ دلار برای هر واحد یا یک دهم هزینه همتای آمریکایی خود هزینه دارد. به گفته رئیس شرکتی که NexCAR19 را توسعه داده است، انتظار می‌رود هزینه این محصول در آینده بیشتر کاهش یابد.

در نهایت، ایمنی بهبود یافته این درمان در مقایسه با سایر محصولات مورد تأیید FDA به این معنی است که اکثر بیماران پس از دریافت درمان نیازی به بهبودی در بخش مراقبت‌های ویژه ندارند و این امر باعث کاهش بیشتر هزینه‌های بیماران می‌شود.

هاسموخ جین، متخصص انکولوژی پزشکی در مرکز یادبود تاتا در بمبئی، در نشست سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) 2023، از تجزیه و تحلیل داده‌های ترکیبی از آزمایش‌های فاز 1 و فاز 2 NexCAR19 خبر داد.
کارآزمایی فاز 1 (n=10) یک کارآزمایی تک مرکزی بود که برای آزمایش ایمنی دوزهای 1×107 تا 5×109 سلول CAR T در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ منتشر عودکننده/مقاوم (r/r DLBCL)، لنفوم فولیکولار تغییر شکل دهنده (tFL) و لنفوم سلول B بزرگ مدیاستن اولیه (PMBCL) طراحی شده بود. کارآزمایی فاز 2 (n=50) یک مطالعه تک بازویی و چند مرکزی بود که بیماران ≥15 سال مبتلا به بدخیمی‌های سلول B بزرگ عودکننده/مقاوم، از جمله لنفوم‌های سلول B تهاجمی و مخفی و لوسمی لنفوبلاستیک حاد را ثبت نام کرد. بیماران دو روز پس از دریافت فلودارابین به همراه سیکلوفسفامید، NexCAR19 دریافت کردند. دوز هدف ≥5×107/kg سلول‌های CAR T بود. نقطه پایانی اولیه، میزان پاسخ عینی (ORR) بود و نقاط پایانی ثانویه شامل مدت زمان پاسخ، عوارض جانبی، بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) بود.
در مجموع ۴۷ بیمار با NexCAR19 درمان شدند که ۴۳ نفر از آنها دوز هدف را دریافت کردند. در مجموع ۳۳/۴۳ (۷۸٪) بیمار ارزیابی ۲۸ روزه پس از تزریق را تکمیل کردند. ORR ۷۰٪ (۲۳/۳۳) بود که از این تعداد ۵۸٪ (۱۹/۳۳) به پاسخ کامل (CR) دست یافتند. در گروه لنفوم، ORR ۷۱٪ (۱۷/۲۴) و CR ۵۴٪ (۱۳/۲۴) بود. در گروه لوسمی، میزان CR ۶۶٪ (۶/۹، MRD منفی در ۵ مورد) بود. میانگین زمان پیگیری برای بیماران قابل ارزیابی ۵۷ روز (۲۱ تا ۴۵۳ روز) بود. در پیگیری ۳ و ۱۲ ماهه، هر ۹ بیمار و سه چهارم بیماران بهبودی خود را حفظ کردند.
هیچ مرگ و میر مرتبط با درمان وجود نداشت. هیچ یک از بیماران هیچ سطحی از ICANS نداشتند. 22/33 بیمار (66٪) دچار CRS شدند (61٪ درجه 1/2 و 6٪ درجه 3/4). نکته قابل توجه این است که هیچ CRS بالاتر از درجه 3 در گروه لنفوم وجود نداشت. سیتوپنی درجه 3/4 در همه موارد وجود داشت. میانگین مدت نوتروپنی 7 روز بود. در روز 28، نوتروپنی درجه 3/4 در 11/33 بیمار (33٪) و ترومبوسیتوپنی درجه 3/4 در 7/33 بیمار (21٪) مشاهده شد. فقط 1 بیمار (3٪) نیاز به بستری در بخش مراقبت های ویژه داشت، 2 بیمار (6٪) نیاز به پشتیبانی وازوپرسور داشتند، 18 بیمار (55٪) تولوماب دریافت کردند، با میانگین 1 (1-4) و 5 بیمار (15٪) گلوکوکورتیکوئید دریافت کردند. میانگین مدت بستری 8 روز (7-19 روز) بود.
این تجزیه و تحلیل جامع از داده‌ها نشان می‌دهد که NexCAR19 در بدخیمی‌های سلول‌های B نوع r/r، اثربخشی و ایمنی خوبی دارد. این دارو ICANS ندارد، مدت زمان سیتوپنی کوتاه‌تری دارد و میزان بروز CRS درجه 3/4 در آن کمتر است، که آن را به یکی از ایمن‌ترین محصولات درمان با سلول‌های T CAR CD19 تبدیل می‌کند. این دارو به بهبود سهولت استفاده از درمان با سلول‌های T CAR در انواع بیماری‌ها کمک می‌کند.
در ASH 2023، نویسنده دیگری در مورد استفاده از منابع پزشکی در آزمایش فاز 1/2 و هزینه‌های مرتبط با درمان NexCAR19 گزارش داد. هزینه تولید تخمینی NexCAR19 در 300 بیمار در سال در یک مدل تولید پراکنده منطقه‌ای تقریباً 15000 دلار برای هر بیمار است. در یک بیمارستان دانشگاهی، میانگین هزینه مدیریت بالینی (تا آخرین پیگیری) برای هر بیمار حدود 4400 دلار (حدود 4000 دلار برای لنفوم و 5565 دلار برای B-ALL) است. تنها حدود 14 درصد از این هزینه‌ها مربوط به اقامت در بیمارستان است.