اخبار

سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) حدود ۸۰ تا ۸۵ درصد از کل سرطان‌های ریه را تشکیل می‌دهد و جراحی، موثرترین روش برای درمان رادیکال NSCLC در مراحل اولیه است. با این حال، تنها با کاهش ۱۵ درصدی در عود بیماری و بهبود ۵ درصدی در بقای ۵ ساله پس از شیمی‌درمانی قبل از عمل، نیاز بالینی زیادی وجود دارد که هنوز برآورده نشده است.

ایمونوتراپی حین عمل برای NSCLC یک موضوع تحقیقاتی جدید در سال‌های اخیر است و نتایج تعدادی از کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده فاز 3، جایگاه مهم ایمونوتراپی حین عمل را تثبیت کرده است.

ایمونوتراپی برای بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) در مراحل اولیه و قابل جراحی، در سال‌های اخیر پیشرفت قابل توجهی داشته است و این استراتژی درمانی نه تنها بقای بیماران را افزایش می‌دهد، بلکه کیفیت زندگی را نیز بهبود می‌بخشد و مکمل مؤثری برای جراحی سنتی است.

بسته به زمان تجویز ایمونوتراپی، سه الگوی اصلی ایمونوتراپی در درمان NSCLC قابل جراحی در مراحل اولیه وجود دارد:

1. ایمونوتراپی نئوادجوانت به تنهایی: ایمونوتراپی قبل از جراحی انجام می‌شود تا اندازه تومور را کاهش داده و خطر عود را کم کند. مطالعه CheckMate 816 [1] نشان داد که ایمونوتراپی همراه با شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی، بقای بدون عارضه (EFS) را در فاز نئوادجوانت به طور قابل توجهی بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، ایمونوتراپی نئوادجوانت همچنین می‌تواند میزان عود را کاهش دهد و در عین حال میزان پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR) بیماران را بهبود بخشد و در نتیجه احتمال عود پس از عمل را کاهش دهد.
2. ایمونوتراپی حین عمل (نئوادجوانت + ادجوانت): در این حالت، ایمونوتراپی قبل و بعد از عمل جراحی تجویز می‌شود تا اثر ضد توموری آن به حداکثر برسد و ضایعات باقیمانده حداقلی پس از جراحی بیشتر حذف شوند. هدف اصلی این مدل درمانی، بهبود بقای طولانی مدت و میزان درمان برای بیماران تومور با ترکیب ایمونوتراپی در مراحل نئوادجوانت (قبل از عمل) و ادجوانت (بعد از عمل) است. Keykeynote 671 نماینده این مدل است [2]. به عنوان تنها کارآزمایی تصادفی کنترل شده (RCT) با نقاط پایانی EFS و OS مثبت، این کارآزمایی اثربخشی پالیزوماب همراه با شیمی درمانی را در بیماران NSCLC قابل برداشت حین عمل در مراحل Ⅱ، ⅢA و ⅢB (N2) ارزیابی کرد. در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی، پمبرولیزوماب همراه با شیمی درمانی، میانگین EFS را 2.5 سال افزایش داد و خطر پیشرفت بیماری، عود یا مرگ را 41٪ کاهش داد. KEYNOTE-671 همچنین اولین مطالعه ایمونوتراپی بود که مزیت بقای کلی (OS) را در NSCLC قابل جراحی نشان داد، با کاهش 28 درصدی خطر مرگ (HR، 0.72)، که نقطه عطفی در ایمونوتراپی نئوادجوانت و ادجوانت برای NSCLC قابل جراحی در مراحل اولیه است.

3. ایمونوتراپی کمکی به تنهایی: در این حالت، بیماران قبل از جراحی درمان دارویی دریافت نکردند و پس از جراحی از داروهای ایمونوتراپی برای جلوگیری از عود تومورهای باقیمانده استفاده شد که برای بیمارانی با خطر عود بالا مناسب است. مطالعه IMpower010 اثربخشی آتیلیزوماب کمکی پس از عمل را در مقابل درمان حمایتی بهینه در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله IB تا IIIA (AJCC 7th edition) که به طور کامل برداشته شده بودند، ارزیابی کرد [3]. نتایج نشان داد که درمان کمکی با آتیلیزوماب به طور قابل توجهی بقای بدون بیماری (DFS) را در بیماران PD-L1 مثبت در مرحله ⅱ تا ⅢA طولانی می‌کند. علاوه بر این، مطالعه KEYNOTE-091/PEARLS اثر پمبرولیزوماب را به عنوان درمان کمکی در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله IB تا IIIA که به طور کامل برداشته شده بودند، ارزیابی کرد [4]. پابولیزوماب به طور قابل توجهی در کل جمعیت طولانی شد (HR، 0.76)، با میانگین DFS 53.6 ماه در گروه پابولیزوماب و 42 ماه در گروه دارونما. در زیرگروه بیماران با نمره نسبت تومور PD-L1 (TPS) ≥50٪، اگرچه DFS در گروه پابولیزوماب طولانی شد، اما تفاوت بین دو گروه به دلیل حجم نمونه نسبتاً کوچک از نظر آماری معنی‌دار نبود و برای تأیید نیاز به پیگیری طولانی‌تر بود.

بسته به اینکه آیا ایمونوتراپی با سایر داروها یا اقدامات درمانی ترکیب می‌شود و حالت ترکیبی، برنامه ایمونوتراپی نئوادجوانت و ایمونوتراپی ادجوانت را می‌توان به سه حالت اصلی زیر تقسیم کرد:

۱. ایمونوتراپی تکی: این نوع درمان شامل مطالعاتی مانند LCMC3 [5]، IMpower010 [3]، KEYNOTE-091/PEARLS [4]، BR.31 [6] و ANVIL [7] است که با استفاده از داروهای ایمونوتراپی تکی به عنوان درمان کمکی (جدید) مشخص می‌شوند.
2. ترکیب ایمونوتراپی و شیمی‌درمانی: چنین مطالعاتی شامل KEYNOTE-671 [2]، CheckMate 77T [8]، AEGEAN [9]، RATIONALE-315 [10]، Neotorch [11] و IMpower030 [12] هستند. این مطالعات به بررسی اثرات ترکیب ایمونوتراپی و شیمی‌درمانی در دوره قبل از عمل پرداختند.
3. ترکیب ایمونوتراپی با سایر روش‌های درمانی: (1) ترکیب با سایر داروهای ایمنی: به عنوان مثال، آنتی‌ژن 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4) در آزمایش NEOSTAR [13]، آنتی‌بادی ژن فعال‌سازی لنفوسیت 3 (LAG-3) در آزمایش NEO-Predict-Lung [14] و ساختارهای ایمونوگلوبولین سلول T و ITIM در آزمایش SKYSCRAPER 15 ترکیب شدند. مطالعاتی مانند ترکیب آنتی‌بادی TIGIT [15] اثر ضد توموری را از طریق ترکیب داروهای ایمنی افزایش داده‌اند. (2) ترکیب با رادیوتراپی: به عنوان مثال، دووالیوماب همراه با رادیوتراپی استریوتاکتیک (SBRT) برای افزایش اثر درمانی NSCLC اولیه طراحی شده است [16]؛ (3) ترکیب با داروهای ضد رگ‌زایی: به عنوان مثال، مطالعه EAST ENERGY [17] اثر هم‌افزایی رامومب همراه با ایمونوتراپی را بررسی کرد. بررسی حالت‌های مختلف ایمونوتراپی نشان می‌دهد که مکانیسم کاربرد ایمونوتراپی در دوره قبل از عمل هنوز به طور کامل درک نشده است. اگرچه ایمونوتراپی به تنهایی نتایج مثبتی در درمان قبل از عمل نشان داده است، اما محققان امیدوارند با ترکیب شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، درمان ضد رگ‌زایی و سایر مهارکننده‌های نقاط کنترل ایمنی مانند CTLA-4، LAG-3 و TIGIT، اثربخشی ایمونوتراپی را بیشتر افزایش دهند.

هنوز هیچ نتیجه‌گیری در مورد روش بهینه ایمونوتراپی برای NSCLC اولیه قابل جراحی وجود ندارد، به خصوص اینکه آیا ایمونوتراپی حین عمل در مقایسه با ایمونوتراپی نئوادجوانت به تنهایی مفید است یا خیر، و اینکه آیا ایمونوتراپی ادجوانت اضافی می‌تواند اثرات اضافی قابل توجهی داشته باشد یا خیر، هنوز نتایج کارآزمایی‌های مقایسه‌ای مستقیم وجود ندارد.
فورد و همکارانش از تحلیل وزنی امتیاز تمایل اکتشافی برای شبیه‌سازی اثر کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده استفاده کردند و داده‌های جمعیت‌شناختی پایه و ویژگی‌های بیماری را در بین جمعیت‌های مختلف مورد مطالعه تنظیم کردند تا اثر مخدوش‌کننده این عوامل را کاهش دهند و نتایج CheckMate 816 [1] و CheckMate 77T [8] را قابل مقایسه‌تر کنند. میانگین زمان پیگیری به ترتیب 29.5 ماه (CheckMate 816) و 33.3 ماه (CheckMate 77T) بود که زمان پیگیری کافی برای مشاهده EFS و سایر معیارهای کلیدی اثربخشی را فراهم می‌کند.
در تجزیه و تحلیل وزنی، HR مربوط به EFS برابر با 0.61 بود (95% CI، 0.39 تا 0.97)، که نشان دهنده 39% کاهش خطر عود یا مرگ در گروه شیمی درمانی ترکیبی نابولیوماب در حین عمل (حالت CheckMate 77T) در مقایسه با گروه شیمی درمانی ترکیبی نئوادجوانت نابولیوماب (CheckMate 816) است. گروه نبولیوزوماب به همراه شیمی درمانی در حین عمل، در تمام بیماران در مرحله پایه، بهبود متوسطی نشان داد و این اثر در بیمارانی که بیان PD-L1 تومور آنها کمتر از 1% بود، بارزتر بود (49% کاهش در خطر عود یا مرگ). علاوه بر این، برای بیمارانی که نتوانستند به pCR دست یابند، گروه شیمی درمانی ترکیبی نابولیوماب در حین عمل، بهبود بیشتری از EFS (35% کاهش در خطر عود یا مرگ) نسبت به گروه شیمی درمانی ترکیبی نئوادجوانت نابولیوماب نشان داد. این نتایج نشان می‌دهد که مدل ایمونوتراپی حین عمل، به ویژه در بیمارانی که بیان PD-L1 پایینی دارند و پس از درمان اولیه، بقایای تومور دارند، نسبت به مدل ایمونوتراپی نئوادجوانت به تنهایی، مفیدتر است.
با این حال، برخی مقایسه‌های غیرمستقیم (مانند متاآنالیزها) هیچ تفاوت معنی‌داری در بقا بین ایمونوتراپی نئوادجوانت و ایمونوتراپی حین عمل نشان نداده‌اند [18]. یک متاآنالیز بر اساس داده‌های فردی بیمار نشان داد که ایمونوتراپی حین عمل و ایمونوتراپی نئوادجوانت نتایج مشابهی بر EFS در هر دو زیرگروه pCR و غیر PCR در بیماران مبتلا به NSCLC در مراحل اولیه قابل عمل دارند [19]. علاوه بر این، سهم مرحله ایمونوتراپی ادجوانت، به ویژه پس از دستیابی بیماران به pCR، همچنان یک نکته بحث‌برانگیز در کلینیک است.
اخیراً، کمیته مشورتی داروهای انکولوژی سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) این موضوع را مورد بحث قرار داد و تأکید کرد که نقش خاص ایمونوتراپی کمکی هنوز مشخص نیست [20]. در این مورد بحث شد که: (1) تشخیص اثرات هر مرحله از درمان دشوار است: از آنجا که برنامه قبل از عمل شامل دو مرحله، نئوادجوانت و ادجوانت است، تعیین سهم فردی هر مرحله در اثر کلی دشوار است و تعیین اینکه کدام مرحله حیاتی‌تر است یا اینکه آیا هر دو مرحله باید همزمان انجام شوند را دشوار می‌کند. (2) احتمال درمان بیش از حد: اگر ایمونوتراپی در هر دو مرحله درمان دخیل باشد، ممکن است باعث شود بیماران درمان بیش از حد دریافت کنند و خطر عوارض جانبی را افزایش دهند. (3) افزایش بار درمان: درمان اضافی در مرحله درمان کمکی می‌تواند منجر به بار درمانی بالاتر برای بیماران شود، به خصوص اگر در مورد سهم آن در اثربخشی کلی عدم اطمینان وجود داشته باشد. در پاسخ به بحث فوق، برای نتیجه‌گیری روشن، آزمایش‌های تصادفی کنترل‌شده با طراحی دقیق‌تر برای تأیید بیشتر در آینده مورد نیاز است.